创伤后瘢痕的形成机制及治疗的研究

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1、⋯IIIIIITIIIIUlIII．硕士学位论文!Y2257202创伤后瘢痕形成机制及治疗的研究硕士研究生：刘银平指导教师：黄东教授摘要研究背景病理性瘢痕是创伤愈合后最常见的并发症之一，一直是外科修复领域研究的难点与热点。病理性瘢痕不但可以影响患者的容貌，而且产生的挛缩可导致不同程度的功能障碍，为该类患者后期治疗带来沉重经济和心理负担。其形成机制及防治一直是医学界研究的热点。目前其形成机制仍不清楚，尚无疗效确切的治疗方法。多年来，众多学者从不同角度探讨增生性瘢痕的形成、消退机理，期望从中找到治疗瘢痕的突破口。目前较

2、一致的看法是：①增生性瘢痕以细胞过度增殖和细胞外基质过度沉积为特征，其中成纤维细胞是主要的效应细胞；②增生性瘢痕在生物学层面主要表现为胶原代谢紊乱；l③TOF．[31／smad信号通路与成纤维细胞的增殖、分化、迁徙、凋亡及胶原代谢等多种生理、病理过程密切相关。成纤维细胞作为创伤愈合过程中的主要效应细胞，常常表现为过度增殖和功能活跃，从而引起一系列级联反应，造成创面修复失控，导致细胞外间质的过多沉积和创伤的过度愈合，形成病理性瘢痕。由此可见，成纤维细胞的功能异常在病理性瘢痕过度增生中扮演着重要的角色。Lekic等认为

3、它是创伤修复的工程师、建筑者和管理员。自Convey等于1959年培养瘢痕成纤维细胞获得成功以来，开始了体外研究瘢痕的新阶段，为从细胞水平上认识瘢痕异常增生的机理提供了有力的证据和资料。近年来，病理性瘢痕的基础研究不断深入，成纤维细胞与瘢痕的关系以及瘢痕增生和侵袭性生长机制已成为医学研究的热中文摘要点。但是，瘢痕成纤维细胞的原代培养对于初学者仍较为困难，失败率较高。因此，建立高效的培养方法及对瘢痕成纤维细胞进行鉴定及活力测定显得尤为重要。目前普遍的观点认为，增生性瘢痕的形成在生物学层面主要表现为胶原代谢紊乱。较多的

4、研究表明在瘢痕增生过程中，胶原蛋白的大量合成和I、III型胶原纤维比例发生变化是形成增生性瘢痕的重要机制。胶原代谢紊乱与MMPs、TIMPs间的动态平衡以及TGF．iB／smad信号通路的异常具有密切的关系。但是，目前关于胶原在增生性瘢痕组织中的变化及其调控机制仍不清晰，需进一步澄清。MMPs和TIMPs间的动态平衡是影响胶原代谢的重要因素。但是在创伤后增生性瘢痕组织中，胶原酶的变化说法不一。Ghahary等报道在体外培养的人增生性瘢痕成纤维细胞间质胶原酶mRNA表达水平明显低于正常皮肤成纤维细胞，而两者的金属蛋白

5、酶组织抑制因子表达无显著差异。国内赵烨德等研究证实MMP．3mRNA在HS组FB中表达水平低于正常组，而且降解DNP．多肽(胶原酶底物)能力也明显降低；同时将MMP．3基因转入HS成纤维细胞后，提高了MMP．3表达水平，促进了ECM降解，得出了类似的结果。同样，在对皮肤异常瘢痕的研究中发现，异常瘢痕TIMP．1的表达明显高于正常组织。在肝和肾的纤维化病变中也发现TIMP．1表达增加，可通过抑制MMPS的活性阻止过量的胶原降解。另外也存在较多与上述结果相反的报道。探索瘢痕组织内MMPs和TIMPs的变化规律及其影响因

6、素，可能为瘢痕形成机制提供线索。SMADs介导的转化生长因子信号通路在增生性瘢痕胶原代谢中发挥着重要的作用。SMADs是信号从受体到核内的细胞内主要转导分子，也是目前瘢痕增生研究最多、最为重要的信号分子。根据不同分型，对成纤维细胞具有双向调控作用。目前大量研究已经证实，其中Smad2／3是具有促进作用的因子，而SAMD7是抑制性的中间作用分子。但是，由于分子内部各种信号通路的相互作用，对于Smad2／3和SAMD7的变化规律及其影响因素仍是研究的重点。Ⅱ硕士学位论文虽然大量的研究工作针对HS的发病机制和治疗，并且取

7、得了丰硕的成果，但是对于增生性瘢痕的治疗目前仍缺乏有效的方案。外科手术切除是增生性瘢痕最常用的治疗。尽管各方面的改进，如：“z，’或“w’’成形术局部减张，切除瘢痕的纤维部分，保留外层皮肤。但是，手术仍可能因愈合失控或再次创伤而导致瘢痕过量形成。本组因功能障碍及影响美观，均采用手术的方法进行治疗。手术标本用作本实验。大量的研究表明，灯盏花素可抑制纤维化病变进展，灯盏花素是否能抑制病理性瘢痕成纤维细胞的增生，尚未见文献报道。也有研究认为细胞凋亡与HS的形成、消退过程密切相关，通过调控成纤维细胞凋亡有望成为有效防治HS

8、的新亮点。本实验通过建立高效的瘢痕成纤维细胞原代培养方法，观察其生长规律，并对其进行生物学鉴定，首次探讨灯盏花素对瘢痕成纤维细胞增殖和凋亡的影响，希望寻找到有效治疗增生性瘢痕的药物。同时对瘢痕组织真皮层内影响胶原纤维代谢相关分子进行研究，挖掘其中重要分子的变化规律；为增生性瘢痕机制的阐明及治疗提供思路。研究目的1、寻求一种高效的瘢痕成纤维细胞体外原代培养方法