基于短肽的小分子水凝胶的设计、合成及其在组织工程与药物释放系统中的应用

《基于短肽的小分子水凝胶的设计、合成及其在组织工程与药物释放系统中的应用》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、第一章引言第一章引言’第一节背景介绍自组装现象在自然界中普遍存在。什么是自组装?一个人的形貌特征，细胞之间的组装，有规律生活的环境也是自组装。自然界中的自组装行为很多：细胞膜脂质双分子层的形成，碱基对的配对和一些蛋白质的折叠；肌动蛋白，组蛋白类和染色体的折叠，以及信号通路中蛋白质的折叠等，这些都涉及到自组装[1卅。自组装同时是构建有序纳米结构的-TO策略，是纳米科学最基本的组成。分子白组装的促发力主要为非共价键或者弱的共价键(范德华力，静电作用，疏水相互作用，氢键和配位键等)【1，2，引。分子自组装是分子通过

2、非共价键形成的一种稳定的，有序结构的平衡状态。传统设计材料的方法是根据已有的模型进行修饰或者模仿。这种方法称为top．down，而纳米材料由于需要分子与分子之间甚至是原子之间的相互作用来构建白组装体系，这就需要很多特定的技术来表征，比如用原子力显微镜的造影术等，这种称为bottom．up的方法提供了研究纳米材料的可行性。自然界提供了用这种方法设计纳米材料的原料：基于脂类，核苷酸和氨基酸的纳米材料体系的发展为生物材料领域带来了革命性的影响。在这些体系中原先不规则的分子单元可以自发形成有序结构和很好性质的材料。比

3、如脂类可以形成类似细胞膜的脂双层，发挥细胞膜的作用；多聚核苷酸可以作为信息存储的媒介，同时也可以形成具有某些生物功能的材料；而基于氨基酸的多聚物(多肽或蛋白质)可以用来研究白组装体系和构建智能型的生物材料【4’6J。氨基酸是理想的构建智能型生物材料的元件之一。我们可以根据需要合理的设计并且引入一些非共价键，包括静电作用(酸性氨基酸和碱性氨基酸)，疏水相互作用，兀．71；堆叠(芳香族氨基酸)和氢键作用(极性氨基酸)，同日寸‘也可以引入共价键(二硫键)和根据侧链不同来改变多肽构象。这些键单独作用时就非常弱，但是如

4、果能把它们加以整合，将会得到想要的非常稳定的结构。这些相互作用可以通过不同的外界条件来触发，比如离子强度，pH禾EI温度等。自然界就是把它们相互组织起来从而应付外界条件的变化。自然界中存在的酶和其它很多蛋白质等就是通过这几种力的相互作用来形成二级，三级甚至更高1第一章引言级的结构。一个单独的多肽可以与互补的多肽通过非共价键相互作用形成一个单元，当这些大量的单元组装之后就可以形成超级结构。显而易见，设计可控结构和特定功能的多肽纳米材料所带来的挑战很大，即使选择由5个氨基酸组成一条短肽，至少也有320万种可能的序

5、列组成。而他们所形成的结构更加无穷无尽。虽然有那么多种可能，但是在生物体系中只采取某些特定的结构，比如O【．螺旋、p．折叠、B．转角和无规则卷曲等。而根据这些结构来设计生物材料将是很大的挑战【6001。第二节小分子水凝胶的发展在白组装体系中，有一种材料是通过分子间或分子内相互作用形成类似果冻的胶状物，称为水凝胶。水凝胶是由分子通过非共价键或者共价交联形成的三维网状结构，包裹大量水的一种生物材料。根据形成三维网状结构的力和分子大小可以分为高分子水凝胶和小分子水凝胶。高分子水凝胶和小分子水凝胶很相似，外表都类似于

6、果冻，在人的眼角膜，关节连接处和体内都存在这种胶状的结构【11。14】。高分子水凝胶可以由天然原料(如胶原，明胶，透明质酸，海藻酸等)和人工合成高分子嵌段共聚物来形成。这些高分子水凝胶已经在药物传输，组织工程等方面得到了广泛的发展【15之21，但是由于这些水凝胶的固有缺陷：比如合成提纯困难，成分复杂，不容易降解，难以被细胞吞噬等缺点极大了限制了它们的应用[23，241。而由小分子以非共价键相互作用形成的小分子水凝胶由于其良好的生物相容性已经在药物传输，组织工程，基因转染，酶的固定化，酶抑制剂筛选等方面得到了良

7、好的应用‘2¨51，而基于多肽的水凝胶由于其生物相容性很好，在体内容易降解，而且可以根据需要引入对外界敏感的基团，因此得到越来越多的研究吣21，24，26，28，31，32，34，351。在这方面的研究中，有很多工作非常出色：美国西北大学的张曙光课题组于20世纪90年代率先开展了这方面的研究，他们设计的16肽[(Ala-Glu—Ala-Glu-Ala．Lys．Ala—Lys)21于水中可以通过非共价键形成P—sheet结构。通过增加溶液中盐的浓度，多肽可以自组装形成宏观的膜结构，所形成的膜不溶于热水或酸，碱中

8、，以及可以防止蛋白酶和一些变性剂(盐酸胍SDS／urea)的破坏。这种膜结构可以应用于生物材料及作为药物筛选等方面[36】，同时它们也发现重复的2第一章引言RAD形成的水凝胶可以作为神经细胞培养的基质，并且可以形成有功能的神经突触137I。Yanagawa课题组报道了由甘氨酸组成的十二肽在不同的盐浓度条件下能形成30到50微米的不同形貌和纹理的微观聚集体[3引。美国西北大学的Stupp课题组用pH或