egfl7抑制nfκb核转位减少高氧诱导内皮细胞凋亡论文

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1、硕士学位论文lIIIIIIrIrlllllllY2257259EGFL7抑制NF—Kb核转位减少高氧诱导内皮细胞凋亡的机制探讨硕士研究生：丁悦指导教师：黄为民教授摘要研究背景支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)常见于早产儿，特别是极低出生体重儿(verylowbirthweightinfant，VLBWI)和超低出生体重几(extremelylowbirthweightinfant，ELBWI)，由于长时间吸入高浓度氧、长时间机械通气造成的压力伤或容量伤、感染而导致的一种慢性肺部疾病(Chroniclungdiseas

2、e，CLD)。随着通气策略的改变、产前糖皮质激素及生后肺表面活性物质的应用，早产儿、尤其是极低出生体重儿和超低出生体重儿的成活率显著提高，传统BPD的发病率有所下降，但新型BPD发病率呈逐年上升的趋判11。由于该病辅助用氧时间长，病死率高，存活者常遗留高反应性气道疾病、反复下呼吸道感染、喂养困难、生长发育迟缓等情况，对家庭和社会带来沉重的经济和精神负担，也严重影响患儿日后的生活质量。BPD的发病机制尚不完全清楚，目前仍无有效的监控及防治措施，因此，有关BPD发病机制和特异性治疗措施的探讨已成为当今新生儿领域研究热点之一，也是保护我国有限医疗资源、提高优生优育战

3、略国策的需要。根据病理学特点，BPD分为两种类型，即传统BPD和新型BPD。传统BPD由1967年Northway[2]等首次报道并命名，病理表现为肺实质慢性炎症和纤维化，鳞状上皮化生、气道平滑肌过度增生；病变累及心血管系统时，血管内膜增殖、右室和肌层过度增生【31。但随着新生儿护理技术和治疗手段的不断改进，目前更摘要为常见的是一种轻型BPD又称新型BPD。新型BPD病理改变以肺泡和肺微血管发育不良为主要特征，表现为肺泡数目减少、体积增大、肺泡结构简单化，肺微血管形态异常，并可见持续炎症反应，而肺泡和气道损伤以及纤维化较轻【31。新型BPD的病因极其复杂，尽管

4、氧中毒、气压伤或容量伤以及感染或炎症等各种不利因素对发育不成熟的肺导致的损伤仍然是BPD的发病基础，然而近年临床和实验研究显示，虽然机械通气导致的肺损伤显著下降，但合并宫内感染或炎症的ELBWI的BPD发生率仍居高不下，提示：感染或炎症在“新型’'BPD的病因中起重要作用。但其确切的发生机制目前仍不明确。过去人们对BPD的研究热点多集中在肺间质纤维化和肺泡发育受阻方面，对于BPD防治一直没有突破性进展。近来，血管的异常变化在肺发育阻滞中的作用日益受到关注，调控肺血管发育的基因和蛋白也成为国内外研究的新的热点。研究发现：肺微血．管发育异常可以导致BPD的发生。调

5、控肺微血管发育的基因表达失衡会干扰肺微血管的正常发育以及减慢肺泡化进程，在BPD的发病机制中起了非常关键的作用。类表皮生长因子样域7(epidermalgrowthfactor-likedomain7，EGFL7)是近年来发现的一种新型的血管内皮细胞特异分泌的蛋白，其属于表皮生长因子样域生长因子家族的一个成员，包含两个表皮生长因子样结构域(epidermalgrowthfactor-likedomain)并在进化中高度保守，提示其可能参与蛋白间的相互作用和跨物种的重要生命活动l钔。已有的研究显示，EGFL7基因的表达有其特殊性，其主要高表达于肺、心和肾等血管丰

6、富的器官和胎盘组织，由血管内皮细胞特异分泌到细胞外基质，可能以自分泌的方式促进血管生成【5】。更重要的是，其在胚胎发育和新生儿肺成长过程中高水平表达，这种独特的表达模式强烈提示：EGFL7很可能是调控肺血管发育的重要因子。另有研究表明：EGFL7在血管发育过程中发挥至关重要的作用。EGFL7是否通过调控肺微血管发育影响BPD的发生发展有待进一步探讨。氧中毒是导致BPD发生的重要因素之一。高氧暴露模型常用于BPD发病机理的研究【6一。新生儿高氧肺损伤是一个极其复杂的病理生理过程，其损伤机制硕士学位论文涉及氧化／抗氧化失衡、炎性水肿、血管生成、细胞外基质重建、组织

7、异常修复、细胞凋亡和信号传导系统异常等诸多因素，且这些因素交织成网，相互影响，共同形成高氧肺损伤的病理生理过程。最新研究资料显示：在高氧(95％02)诱导的BPD动物模型中，EGFL7在肺组织中的表达明显下降；体外实验中，上调EGFL7可以抑制高氧诱导的脐内皮细胞凋亡，可能与抑制线粒体凋亡途径有关【8l。但高氧肺损伤过程中血管内皮细胞凋亡机制尚未完全明确，EGFL7抑制高氧诱导的血管内皮细胞凋亡机制有待进一步研究。体内试验中EGFL7是否能够抑制高氧诱导的肺微血管内皮细胞凋亡进而影响肺血管的正常发育过程值得进一步探讨。此外，最近一项研究有力地证实了EGFL7的

8、新的作用。研究结果显示：在缺氧重新恢复