骨髓间充质干细胞对高氧诱导小鼠肺损伤的治疗研究

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1、I愀螋博士学位论文骨髓间充质干细胞对高氧诱导小鼠肺损伤修复作用的研究博士研究生：许靖指导教师：封志纯摘要支气管肺发育不良(Bronchopulmonarydysplasia，BPD)又叫慢性肺疾病(Chroniclungdisease，CLD)，是以慢性呼吸窘迫及肺功能不良为主要特征的疾病，随着超早产儿(extremlypreterm，胎龄24周至27*6周)及极早产儿(verypreterm，胎龄28周至32周)救治成功率及新生儿存活率的提高，BPD的诊断率及发生率也有逐渐增加的趋势，尤其在极低出生体重儿(VLBW)人群中的

2、发生率高达20～40％。BPD发生于新生儿时期，病程长，对大部分患者来说，可伴随终身，严重影响生命安全及生活质量。临床上常见于新生儿，尤其早产儿发生呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndrome，RDS)、吸入综合症、新生儿肺炎等疾病后，表现出呼吸增快、低氧血症、酸中毒、三凹征、发绀等呼吸衰竭症状，给予呼吸支持治疗之后，较长时期不能脱氧甚至依赖呼吸机。患者于新生儿时期即出现生长缓慢或停滞，病程短者数周内死亡，即使存活，迁延至数月至数年，对呼吸系统的损害也将伴随终身，再次住院率极高，多合并肺功能障碍，死因

3、常为肺部感染、心肺功能不全等。典型临床病理表现为：早期出现肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞破坏，间质及血管周围水肿，细小支气管损伤坏死，鳞状上皮细胞化生，纤毛上皮细胞凋亡坏死，平滑肌增生肥厚；病程进展很快，随后即出现炎症细胞侵润，巨噬细胞、浆细胞、纤维母细胞增加，纤维组织增生，胶原沉积，问质增厚，支气管细小支气管受损阻塞，肺泡数目摘要减少，弹力纤维变性，肺部血管内膜增厚，各级支气管内壁增厚，腺体增生，发展为局部肺不张及肺气肿。BPD是一个多因素致病的综合征，基本可以概括为：在肺组织发育不成熟的基础上，氧中毒、气压伤、容量伤以及炎

4、症因素引起的肺泡化进程阻滞，导致肺失去正常结构及正常的呼吸功能。呼吸系统的发生发育分为胚胎期和出生后两个时期。胎龄24周肺的发育进入小管期，开始形成终末囊泡(肺泡前体)、细支气管、毛细血管前体、粘液腺、支气管等主要支架性结构。胚胎28周以后，肺进入囊期，形成肺泡，并开始分泌肺表面活性物质，具有呼吸功能的肺开始形成。但肺泡完全的发育与功能的成熟，要到8岁左右才能完成。因此，任何能够阻滞这个过程的因素，均能导致对肺结构的破坏及功能的严重影响，尤其在新生儿阶段，所有能造成肺损伤、阻碍肺发育正常过程的因素，均能成为BPD的病因。小鼠肺

5、组织的发展具有类似的时序性：假腺体时期肺基本支架，即各级主支气管形成；小管期上述结构继续发展，细支气管、毛细支气管开始发育，并伴随附属微血管形成；囊泡期为肺泡前体细胞形成时期，即肺泡化时期；最后是21日龄以后的肺泡成熟期。不同的是，人类在胚胎时期已完成肺的大体结构和基本功能结构的发育，如肺泡在小管期已经开始少量发育，胎龄28周以后肺泡正式发育形成，而新生小鼠的肺组织仅完成了其大体形态的建立，肺泡化的完成主要发生于出生后直到生后2l天。因此小鼠可较好地成为BPD的研究工具。目前在研究肺损伤的动物实验中，主要有以下几种造模手段：博

6、来霉素诱导、脂多糖诱导、石棉诱导、辐射诱导、高氧暴露诱导等，其中高氧暴露是BPD起决定性作用的危险因素，因此我们采取高氧暴露的方法制作小鼠BPD模型。骨髓问充质干细胞(bonemarrow．derivedmesenchymalstemcells，BMSC)是来源于骨髓基质的干细胞，属于非造血干细胞，对后者具有机械支持的作用，并通过分泌多种生长因子支持其造血功能。最重要的是，BMSC具有多向分化潜能，包括骨细胞、软骨细胞及脂肪细胞；在一定的诱导条件下，还可以分化为神经细胞、肺泡上皮细胞、心肌细胞、肝脏细胞等内脏细胞。同时BMSC

7、具有MHCl+、MHC2--、CD40--、CD80--等免疫表型，但均不具有免疫原性；博士学位论文通过激活诱导外周T细胞，发挥免疫调节作用。综上所述，BMSC具有多向分化潜能以及免疫调节作用，且不具免疫原性，同种异体移植不会产生免疫抑制，因此有理由认为，BMSC对组织损伤、免疫缺陷性疾病可以发挥治疗作用。BMSC获取较简单，无论是动物实验，还是临床自体取材，BMSC体外培养传代后的细胞同质性可高达95％以上，能保证细胞特性的稳定遗传，经过特定的诱导刺激，仍具有多向分化的功能，培养及纯化技术易于操作，成本低廉，因此BMSC具有

8、广阔的应有前景。文献报道BMSC在器官再生修复中，能通过诱导分化达到良好的效果。在一些急性肺损伤动物模型的治疗研究中，证实外源性BMSC能减轻肺部炎症反应，改善急性炎症引起的胶原蛋白的沉积；在各种慢性肺损伤、肺纤维化的动物模型的治疗实验中，也发现了外源性BMSC的移植，能使受