【5A文】非酒精性脂肪性肝病的诊治.ppt

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1、非酒精性脂肪性肝病的诊治山西平顺段红伟非酒精性脂肪性肝病概述非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdiseaseNAFLD）是与胰岛素抵抗（insulinresistanceIR）密切相关的一种应激性肝损伤，是目前全球第一大的慢性肝脏疾病非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病高发密切相关疾病谱包括单纯性脂肪肝和由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化胰岛素抵抗（IR）作为首次损伤打击，贯穿肝损伤始终，并与2型糖尿病相互影响IR是疾病慢性过程形成，及加速疾病进展的关键因素之一非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪

2、性肝炎（non-alcoholicsteatohe-patitisNASH）是可逆的由单纯性脂肪肝进展至肝硬化的必要途径，大约10%～15%NAFLD转变为NASH，其中IR为疾病进展的关键机制NAFLD病人肝癌发病率高于正常人明确参与NAFLD的胰岛素抵抗的关键机制，有效逆转疾病进展，是治疗NAFLD的首要尽管减重效应难以在临床实践中得到重复，但目前改善生活方式减轻体重，仍为其治疗基础发病机制非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病NAFLD与IR非酒精性脂肪性肝病大量热量摄入，脂肪组织内脂质积聚，胰岛素抵抗状态下发生与其相关的高胰岛素血症，使白色脂肪组织分解不能有效

3、抑制，血中游离脂肪酸（FFA）增加，抑制肝细胞对脂肪酸的β氧化，肝脏脂肪沉积肝脏FFA的输入与氧化失衡，升高的FFA通过：过氧化物酶体增殖物活化受体α、细胞色素P450、肿瘤坏死因子α及瘦素等，介导肝细胞损伤，反之又使FFA升高FFA可损伤肝细胞质、线粒体及溶酶体膜，增加肿瘤坏死因子等毒性，导致生物膜损伤，线粒体通透性增加，引起线粒体结构和功能异常，氧化应激甚至胰腺β细胞、肝细胞凋亡，加重肝细胞变性坏死，炎性细胞浸润，加重IR和NASH非酒精性脂肪性肝病胰岛素抵抗可加快内脏脂肪组织的脂解速率，结果进入肝脏门静脉的游离脂肪酸（FFA）增多，加重肝脏损害和IRIR就是组

4、织细胞对胰岛素的敏感性和反应性降低，使机体糖代谢紊乱，表现为病人血糖及胰岛素升高非酒精性脂肪性肝病肠道菌群与IR非酒精性脂肪性肝病肠道为人体最大的贮菌库和内毒素池，称为“特殊器官”；菌群大部聚于结肠，对宿主起着免疫保护、营养吸收、生物屏障及防癌抑癌作用研究发现，高脂饮食可诱导大鼠肠道菌群的过度生长，并伴细菌移位；肠粘膜通透性增加，致肠源性内毒素血症，诸炎症因子产生等，结果是菌群对机体的有益作用翻转非酒精性脂肪性肝病NASH伴肠道菌群紊乱，小肠细菌过度生长使肠粘膜通透性增加，使细菌产物尤其是革兰氏阴性杆菌产生的脂多糖（LPS），经肠粘膜通过门静脉系统进入血液循环，并经

5、过各种酶促反应及诸多炎性因子（TNF-α作用更重要）参与，抑制胰岛素底物磷酸化，损伤胰岛素信号传导，导致及加重IR，参与NASH进程；NASH病人肝功能受损，更加重肠粘膜通透性，形成恶性循环研究证实，改变肠道菌群的种类与丰度，对影响NAFLD的进展具有重要作用，为新的治疗思路非酒精性脂肪性肝病临床证实，益生菌（微生物制剂）可通过调节肠道菌群，降低菌群失调发生率，改善肠道屏障功能，减少内毒素，影响胆固醇、维生素、氨基酸代谢，促进上皮细胞黏蛋白及潘氏细胞SlgA的分泌等途径，预防并改善NAFLD的症状临床对照研究显示，服用益生菌6个月，体重、血糖、脂肪肝（炎症）、IR等

6、指标明显改善，炎性因子TNF-α和干扰素-γ下降，肠道分泌的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、多肽YY升高，糖代谢紊乱缓解，减轻了NAFLD对肝脏的损害非酒精性脂肪性肝病肠道细胞与肠促胰素非酒精性脂肪性肝病20世纪60年代，McIntyre和Elrick等发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种效应被称作“肠促胰素效应”；该效应所产生的胰岛素占进餐后所产胰岛素足量的50%在NASH的肠道微生态中，肠道内分泌细胞所产生的肠促胰素，对IR发挥重要作用肠促胰素主要由胰高血糖素样肽-1（glucagonlikepep-tide1GLP-1）和糖依赖性胰岛

7、素释放肽组成，GLP-1在2型糖尿病发生发展中起重要作用GLP-1是肠-胰岛素轴中重要的肠促胰素，主要来源于肠道L细胞，其受体（GLP-1R）广泛存在于肝、胰、脑、心脏、肠、脂肪等组织非酒精性脂肪性肝病GLP-1与GLP-1R结合产生以下生理效应进食后刺激胰岛素分泌与释放，抑制胰高血糖素分泌；促进肝糖原合成促进胰腺β细胞的增值，并抑制其凋亡抑制胃排空，通过信号传递间接影响中枢神经系统产生饱食感NASH较正常者GLP-1分泌下降（示其受损）,在肝脏与其受体结合，发挥类似胰岛素样作用，即促进肝糖原合成，抑制肝糖原输出，增加外周组织的葡萄糖利用非酒精性脂肪性肝病肠道菌