【5A文】爱必妥作用机制及不良反应处理.ppt

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1、爱必妥作用机制EGFTGFAmphiregulin-cellulinHB-EGF酪氨酸激酶区EGFR(ErbB)家族和配体HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulin富含半胱氨酸区erbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4羧基端100100100448233365924487928EGFR信号转导通路生长因子(如表皮生长因子[EGF]或转化生长因子-[TGF-])可以激活EGFREGFR激活后形成同源或异源二聚体受体二聚作用可激发细胞内信号级联反应,基因激活,并促进细胞周期进展

2、Baselga.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.RKRKPI3KShcGrb2RasSosRafMEK1/2AktMAPK生存增殖ligandPTENGSK-3mTORFKHRBadp27基因转录/细胞周期进程血管生成转移细胞反应细胞内信号传导细胞表面NF-[PI4P,PI4,5P2][PI3,4P2PI3,4,5P3]EGFR信号传导通道-作用机制-丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activatedproteinkinase,MAPK磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和AKT（蛋白激酶B）磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1/蛋白激酶B(又称c

3、2AktEGFR在人类肿瘤中的表达Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质细胞瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Ue

4、gaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部鳞癌Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌参考文献EGFR在肿瘤中的表达百分比(范围)肿瘤类型EGFR表达的临床意义Neal(1985)差膀胱癌Sainsbury(1985)差乳腺癌Volm(1998)Veale(1993)Ohsaki(2000)Pavelic(1993)增加OS下降差差非小细胞肺癌Dong(1998)Yamanaka(1993)OS下降差胰腺癌Grandis(1998)Maurizi(1996)DFS下降O

5、S下降差头颈部癌Mayer(1993)Hemming(1992)增加差结直肠癌参考文献转移风险生存期预后肿瘤类型DFS=无病生存率;OS=总生存率;NSCLC=非小细胞肺癌以EGFR为靶点的意义EGFR的作用：刺激细胞增殖抑制细胞分化维持细胞存活促进细胞转移刺激血管生成EGFR在不同肿瘤发病机理中的作用证据导致选择性针对这一靶点的药物的设计和研发.Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.靶向作用于EGFR的途径CourtesyofJoséBaselga.EGFR可以通过多种机制被阻断ATP=adenosinetriphospha

6、te爱必妥®（西妥昔单抗）是抗EGFR的嵌合型IgG1单克隆抗体什么是爱必妥®?什么是单克隆抗体？什么是单克隆抗体？爱必妥®直接结合肿瘤细胞产生的效应阻断受体形成二聚体，酪氨酸激酶磷酸化以及信号转导阻止放化疗后肿瘤细胞自身修复及存活促进凋亡细胞周期停滞下调血管生长因子抑制侵袭/转移激发ADCC效应爱必妥®的化疗増敏作用—临床前研究的数据适应症化疗药物mCRC伊利替康拓扑替康奥沙利铂卡铂阿霉素吉西他滨SCCHN伊利替康拓扑替康卡铂顺铂阿霉素吉西他滨NSCLC伊利替康拓扑替康卡铂奥沙利铂阿霉素吉西他滨紫杉醇爱必妥®增强伊立替康抗人HT29结肠癌移植瘤活性Prewettet

7、al.ClinCancerRes2002;8:994-1003.Meantumorvolume(mm3)Days0生理盐水爱必妥®伊立替康爱必妥®+伊立替康Initiationoftreatment102030405001000200030004000Saline5-氟尿嘧啶爱必妥®爱必妥®+5-氟尿嘧啶–爱必妥®联合5-氟尿嘧啶抑制人胰腺癌细胞BxPC-3移植瘤生长Overholseretal.Cancer2000;9:74-82.Meantumorvolume(mm3)Daysaftertumorimplantation0510152025303