药物辅料用聚乳酸乙醇酸7525（plga7525）的合成、质量及动力学研究

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1、山东大学硕士学位论文摘要聚乳酸(PLA)属于聚酯类高分子聚合物，其酯键在水和氧的作用下易降解为乳酸，进而分解为二氧化碳和水，具备良好的生物相容性、生物降解性、无毒，被大量用于医学领域。针对PLA亲水性能不足等特点，近年来对其亲水改性研究日渐深入。尤其是利用羟基脂肪酸，目前研究较多的是乙醇酸(GA)合成共聚物一聚(乳酸一乙醇酸)(PLGA)。作为药物缓释辅料PLGA通常使用辛酸亚锡为催化剂，该催化剂对人体是有害的，而在一些特殊制剂中的应用(如疫苗注射微球、基因微球等)要求PLGA低毒甚至无毒。本文首次采用高纯度乳酸并分别采用了低毒性辛酸锌代／酯封端PLGA。

2、本文第二章对聚乳酸一乙醇酸(75尼5)(PLGA75／25)的合成及其质量进行了研究。通过减压蒸馏的方法制备了丙交酯并对其纯度进行了分析，结果表明丙交酯含量在99．95％以上，适合开环聚合合成PLGA(75／25)使用。通过乳酸和乙醇酸水解制得不含任何杂质的高纯度乳酸、乙醇酸，并且在不使用任何催化剂条件下直接缩聚合成端羧基PLGA(75125)，结果表明，在165"C、0．OIMPa、反应16h，聚合物分子量达到最大为4976，产率为37％。以强酸性阳离子交换树脂为催化剂，由乳酸和乙醇酸直接缩聚合成端羧基PLGA(75／25)，结果表明，在催化剂用量为0．

3、1％(wt)、170"C、0．01MPa、缩聚反应16h，聚合物分子量最大为5579，产率为34．8％。分别以辛酸锌、辛酸亚锡为催化剂，以水、正十二醇为封端剂，合成了不同分子量端羧基／酯封端PLGA(75125)，比较了分别以辛酸锌、辛酸亚锡为催化剂对合成工艺的影响以确定是否可以用辛酸锌代替辛酸亚锡为催化剂合成PLGA(75／25)的合成新工艺，并且对分别以水、正十二醇为封端剂时对合成工艺的稳定性的影响以确定是否可以用水代替正十二醇为封端剂合成PLGA75／25的合成新工艺，结果表明，催化剂用量为0．05％(叭)、160℃、反应15h可得到PLGA(75／

4、25)黏均分子量M。达到极大值，并且可以通过调节封端剂用量来调节分子量的大小，黏均分子量可达到从几千到几十万，可以完全采用对人体更为有益的辛酸锌为催化剂代替辛酸亚锡摘要来合成PLGA(75／25)，通过调节水用量来控制合成PLGA(75／25)分子量与正十二醇比较，实际操作性稍差。利用红外光谱和核磁共振谱技术对合成PLGA(75／25)进行了结构表征，另外对PLGA75／25药用辅料进行了一系列的质量研究。利用紫外分光光度仪研究了加替沙星PLGA75，25缓释膜的释药情况，考察了PLGA75／25缓释性能，研究表明：加替沙星PLGA(75／25)膜可以有效

5、的延长加替沙星在体内的释放时间，说明PLGAff5，25)对药物具有缓释作用：PLGA('／5／25)分子量的不同导致释药速率的不同，分子量越高，其药物释放越缓慢，反之越快。缩聚反应动力学的研究，无论在理论上还是在实际生产都有极为重要的意义。在理论上，通过动力学的研究可以揭示缩聚反应的微观机理；在实际生产中，为合成反应的控制提供了理论依据。结果表明：常压、无催化剂条件下，乳酸、乙醇酸共缩聚反应程度在15％～80％范围内缩聚反应符合1．31级反应，反应活化能为E---5．15kJ／mol。0．01MPa、无催化剂，反应程度在20％～80％范围内缩聚反应符合O

6、．68级反应，反应活化能为E=3．21kJ／mol。关键词：聚乳酸、聚乳酸一乙醇酸(75，25)(PLGA75／25)、丙交酯、辛酸锌、辛酸亚锡、缓释药物Ⅱ山东大学硕士学位论文’ABSTRACTPoly(1acticacid)isoneofthepolyester,whichc孤bebrokenintocarbonCOzandH20intheeffectof02andH20．andprocessespeffurmancesofbio．compatihility,bio-degradabili哆andavirulence，soitwasusedwidelyi

7、nthedeviceandmedicalfields．Itprocessespropertiesofhightensiles订engthandcompressionmodulus，butlacksofrigidity,tenacity,flexibility；atthesaHletimePLAisshortofhydrophilecapabilityandareactivefunctiongroupinit’schemicalstructure．Therewasagreatofworkmadetoimproveit'shydrophilecapabilit

8、ylatelyespeciallyinstudyofpoly(1a