促红细胞生成素对同型半胱氨酸导致血管内皮细胞损伤保护作用及机制的研究

《促红细胞生成素对同型半胱氨酸导致血管内皮细胞损伤保护作用及机制的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、硕士学位论文促红细胞生成素对同型半胱氨酸导致血管内皮细胞损伤的保护作用及机制研究硕士研究生：李敏子指导教师：刘振华教授摘要实验背景：脑血管疾病(cerebrovascular,CVD)是各种原因引起的单一或多处脑血管损害而导致暂时性或永久性脑功能障碍的一类疾病。脑血管病是导致人类死亡的三大疾病之一，脑血管病中，以脑卒中发病率较高，在世界范围内平均年发病率为140／10万．200／10力．，并且在发达国家的发病率及患病率高于发展中国家，但近年来发现发达国家的脑卒中死亡率呈缓慢下降而发展中国家的脑卒中患病率已经逐渐超过了发达国家，则有所上升。我国目前脑血管病在人口死因中位居第二位

2、，且有逐渐上升的趋势，并且发病有年轻化的趋势。病后有60％．75％的人存在偏瘫、丧失劳动能力等情况，重度致残者占据40％以上。因此对于脑血管病的预防和治疗的研究是当今的热点。高血压病和动脉粥样硬化(arteriosclerosisAS)，是脑血管病最主要和常见的病因。有资料表明，脑出血患者有93％有高血压病史，脑血栓形成患者也有86％有高血压病史，70％的脑血管病患者有动脉粥样硬化病史。现已明确的导致AS的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、肥胖和家族遗传等，但临床上可见一些患有脑血管疾病的病人未查见上述危险因素。近年来的研究已确认，同型半胱氨酸(Homocystei

3、ne，Hcy)是AS新的、独立的危险因素，流摘要行病学调查显示，冠心病及脑血管病患者血浆同型半胱氨酸升高以及血清叶酸、维生素B6、B12水平下降。而在临床研究中发现，予以药物处理减少体内Hcy的浓度后，缺血性脑卒中患者再发脑卒中的可能性有所降低。高同型半胱氨酸尿症患者尸检病理可见动脉内膜粥样硬化斑块形成。实验室在对Hcy的研究中发现，Hcy一般是由于其导致血管内皮细胞的损伤从而导致动脉粥样硬化的形成。Hey导致血管内皮损伤的可能机制包括：l、分泌炎症因子、参与细胞炎症反应。2、改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。3、产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，导致细胞的氧化损伤。4、一

4、氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子(EDRF)产生减少，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。5、内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。促红细胞生成素主要由肾脏皮髓交界处的肾小管旁细胞分泌，主要作用为促红系祖细胞分化及分裂为成熟红细胞，在目前的临床上广泛应用于治疗肾衰竭、化疗级外科手术等多种原因所造成的贫血。但近来的研究表明促红细胞生成素具有潜在的细胞保护作用，国内外有研究证实，EPO对于心肌缺血缺氧损伤、脑缺血损伤、颅脑外伤、脊髓缺血缺氧损伤、肺损伤、急性肾损伤等都具有一定的保护作用。多项研究发现，在心血管系统中，EPO的组织保护作用机制有：减少细胞凋亡

5、、控制炎症、增加内皮氮氧合酶的生成、刺激血管生成、促进内皮祖细胞的增殖和分化，增加抗氧化酶的表达，减少氧自由基的产生。在神经系统中，EPO的组织保护作用机制有：改善脑血流量、刺激血管生成、影响神经传到素的释放、控制炎症及免疫反应、刺激未分化的施旺细胞的增殖、减少细胞的凋亡。NF．r,B是在成熟的B淋巴细胞中发现的一种转录因子，在对其的研究中发现，NF．r,B转录调节了许多重要的生理过程，在体内参与多种基因的调节，与炎症反应、免疫反应、应激反应、细胞增殖、细胞转化和细胞凋亡等有关，特别是在细胞凋亡中的作用是现今学者较为关心的话题。静息状态下，NF．r,B以失活状态存在于细胞浆中

6、，NF．r,B由两类亚基形成同源或异源二聚体，最常见硕士学位论文的NF．r,B亚基组成形式为p65／p50或p65／p65。在炎症因子、生长因子或趋化因子等刺激因素存在下，NF．r,B可以被激活，11cB．a会在Ser32和Ser36被磷酸化，随后被泛素．蛋白酶体途径降解。NF．r,B和Ir,B．0【解聚后，其核定位序列被暴露，从而被转运到细胞核内促进NF．r,B依赖的基因转录。有文献研究分析指出，Hcy可能通过对NF．r,B的活化，诱导并激活细胞黏附分子、趋化因子、炎症因子等基因表达，从而导致血管壁的慢性炎症，促使AS的发生。而在EPO对损伤的心肌细胞缺血缺氧损伤的保护作用

7、的研究中发现，使用EPO预处理后心肌细胞中的NF．rB提前活化，可通过负反馈机制抑制细胞损伤后NF．r,B的进一步活化，从而抑制损伤后炎症反应的发生。近年来在对NF。r,B在细胞凋亡中的作用的研究中发现NF．rd3可以调控凋亡的相关基因，如可以直接上调凋亡抑制因子(c．IAP、c．IAP2和IAXP)、肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAFl和TRAF2)、Bcl．2家族、锌值蛋白A20、超氧化锰歧化物等抗凋亡基因的表达，起到抑制细胞凋亡的作用。在对神经损伤的研究中学者发现NF．r,B起到了抑制神经细胞细胞