趋化因子cxcll2及其受体cxcr4、cxcr7与肿瘤的生物学

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1、万方数据·936·宁夏医科大学学报JournalofNingxiaMedicalUniversity第32卷8期2010年11月文章编号：1674—6309(2010)08—0936—04趋化因子CXCLl2及其受体CXCR4、CXCR7与肿瘤的生物学行为·综述·金栋1。王琦2(1．宁夏医科大学研究生学院，银川750004；2．宁夏医科大学附属医院肝胆外科，银川750004)关键词：CXCLl2；CXCR4；CXCR7；肿瘤中图分类号：R730．231文献标识码：A近年来研究表明CXCLl2／CXCR4、CXCLl2／CXCR7轴在多个肿瘤生

2、物学行为中起着重要作用。本文旨在综述CXCLl2／CXCR4、CXCLl2／CXCR7轴的生物学特性及其在肿瘤生物学行为中的重要作用，进而探讨其研究趋势和应用前景。lCXCLl2／CXCR4、CXCLl2／CXCR7轴的结构和生物特性CXCLl2又称基质细胞衍生因子l(stromalcell—de．rivedfactorl，SDF—1)或前B细胞刺激因子(pre—Bcellstimulatoryfactor，PBSF)，将其归属于CXC亚家族，系统命名为CXCLl2，1988年首先由日本学者Nishikawa等⋯通过基因单克隆技术获得。CXC

3、Ll2最初由Nagasawa等旧1通过信号序列捕集方法在P

4、6系小鼠骨髓基质细胞分泌的细胞因子中发现，被认为是B系祖细胞生长因子。通过克隆表达方法分离到它的cDNA长1776bp，其非编码区富含A+T序列。编码区仅含有一个267bp核苷酸序列，含有89个氨基酸残基多肽，CXCLl2的N一端氨基酸残基是与CXCR4相互作用的关键区域。人的CXCLl2基因目前定位已明确。不同于其他趋化因子基因位于4号、17号染色体，而CXCLl2基因位于10号染色体长臂。SDF—l因蛋白质不同部位水解造成两种亚型SDF—ld和SDF一113，分别含89和93个氨

5、基酸残基。与其他趋化因子有一个最大的区别，就是CXCLl2由基质细胞持续产生，为持续表达性趋化因子无病原体侵入时在体内就有稳定表达，而不是由炎症等因素诱导表达，其广泛地表达于多种细胞和组织中，包括免疫细胞、脑、心脏、肾、肝、肺和脾等。CXCR4是一个编码352个氨基酸且高度保守的G蛋白耦联7次跨膜蛋白受体，属G蛋白偶联受体超家族。其编码基因位于染色体2q2l，有1个胞外的N端，3个胞内环，3个胞外环和1个胞内的C端，N一端及胞外环与CX．CLl2都具有较高的亲和力。C端位于胞浆内，有Ser／Thr收稿日期：2010—02—28作者简介：金栋(

6、1983一)，男，在读硕士研究生。通信作者：王琦。主任医师，硕士，从事肝胆外科临床工作。位点，与受体配体结合无关，但直接参与信号转导¨1。CX—CR4不仅表达于细胞表面，而且可以在胞浆中检测到，其主要功能性表达的细胞为嗜中性细胞和单核一巨噬细胞。对CXCR4的初期研究集中在HIV感染方面所起重要作用，近期研究提示该受体在肿瘤方面也取得了不可忽视的重要作用。CXCR7最初从狗的甲状腺cDNA库中克隆得到，起初命名为狗受体基因1(ReceptorDogcDNAl，RDCl)H1，随后RDCI被命名为孤儿受体或清道夫受体。最近BumsJm等”1在研

7、究CXCR4基凼被敲除小鼠的第13天胚胎时，意外地发现其胎肝细胞仍然能结合CXCLl2，通过一系列的研究发现这个能够与CXCLl2结合的新位点是其基因早已被克隆出的，一直被当作孤儿受体的RDCl，并将其重新命名为CXCR7。RDCl与CXCR2有33％的同源性，与CXCR4有3l％的同源性，根据染色体图谱其基因定位于鼠的1号染色体和人的2号染色体，而此区域正是编码CXCRl、CX．CR2、CXCR4的区域。6。J。与其他趋化因子受体一样CX．CR7也是细胞膜表面七次跨膜受体，属G一蛋白偶联受体(G—proteincoupledreceptor

8、，GPCR)家族。CXCR7主要表达于许多肿瘤细胞系、活化的内皮细胞及胎肝细胞，其它细胞很少表达。进一步研究发现CXCR7主要表达于转化细胞表面而在大多数正常细胞表面不表达，随后通过Northern分析发现，虽然这些细胞表面不表达CXCR7分子，但其细胞内却表达CXCRTmRNA"1。历来认为，CXCLl2是通过与CXCR4这个唯一的受体结合来调控生物学功能的，但最近研究发现新趋化因子受体CXCR7它能够与CXCLl2结合发挥生物学作用，从而打破了CXCLl2只能与CXCR4受体结合这一传统观点，为趋化因子及其受体的研究开辟了新的空间is,a

9、]。CXCR7除了能够与CXCLl2具有高亲和力结合外，还能与另外一个趋化因子CXCLll结合，以前的研究表明CXCLll、CXCL9和CXCLl0这三个趋化因子只