炎性基因多态性与体内金属离子浓度在金桘金

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1、中华临床医师杂志（电子版）２０１１年７月第５卷第１３期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｌｙ１，２０１１，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１３·３８９１··综述·炎性基因多态性与体内金属离子浓度在金桘金全髋关节置换术后假体松动中的风险评估彭旭杨柳陈光兴段小军古凌川王文斌全髋关节置换术（ｔｏｔａｌｈｉｐａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ）已越来越被世界广泛应用，是目前世界上最成功的矫形外科手术之一，其成功率也较高，这一技术的应用旨在减少疼痛、恢复功能、提升患者的生活质量。随着社会发展和人口老龄化进程加速，对于退变性疾病（如股骨头缺血性坏死）和外伤（如股骨颈骨折、创伤性髋关节炎）等

2、病种，越来越多的患者选择髋关节置换术，该手术技术成熟、效果确实。然而，总有一些失败的病例不得不进行翻修手术。最近的研究发现，预测未来２５年全髋关节翻修术带来的负担将增加１３７％。植入物无菌性松动是该手术主要并发症，也是造成致残率高和翻修费昂贵的真正原因。美国每年有将近［１］５００００例关节置换术后的翻修手术。因此，假体无菌性松动属于医学领域研究的难点问题。排除手术技巧造成假体位置不良从而引起的松动之外，假体材料的选择至关重要。由于应用传统聚乙烯髋假体有较高磨损率，会在关节面释放大量聚乙烯磨损碎屑，磨损碎屑将在假体周围产生骨溶解，特别对于年轻的患者面临全髋关节置换［２］翻修及后续治疗的风险较高，

3、故聚乙烯磨损碎屑被认为是限制全髋关节置换术寿命的主要因素。为避免此类情况的发生，近十年，假体制作工艺的提高及ｍｅｔａｓｕｌ金属等的出现，金对金在体外试验中表现出非常低的磨损率，故在临床上也逐渐获得［３］广泛应用前景。然而在近中期随访中，尽管一些金对金界面的人工关节设计表现出非常好的临床随访结果，但部分依然出［４］现骨溶解并继发假体松动，这有别于既往金属颗粒局部沉着的炎性反应。在英国和新西兰的假体注册系统中出现超过７％［５］的５年随访骨溶解松动率。对这样的问题，部分文献关注到淋巴细胞介导的炎性反应可能扮演的关键作用，其中的原理依然困扰着国内外医学工作者。假体发生无菌性松动的可能机制包括：患者自身

4、因素，机械因素以及生物学因素三个方面，其中炎性因子占有较大的比重。目前认为传统聚乙烯界面假体发生人工假体无菌性松动是由于聚乙烯磨损颗粒积聚达到一定浓度后刺激人工假体周围的组织巨噬细胞表达细胞因子，如ＩＬ桘１β、ＩＬ桘６、ＴＮＦ桘α、ＲＡＮＫＬ等细胞因子。特异性的促炎性细胞因子不但能通过电离产生，［６］［７］［８］还能调控导致骨溶解的下游步骤。体内和体外实验都证实金属离子能诱导产生这些炎性因子，在无菌性松动中这些［９］炎性因子皆有不同程度增高。Ｗａｎｇ等随访了６４０例使用同样的金对金的全髋关节置换患者，平均随访长达７年，获取组织的组织学分析表明血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润。为何在同样的金属假体、

5、手术技术、随访时间等条件下，发生骨溶解或［５］者假体松动的比例却为７％左右？是什么决定了假体的松动与否？大量研究表明，假体置换术后人群中发生无菌性松动的比例不一；也并非金属离子浓度越高，发生松动的比例越高。上述现象提示我们：假体松动的发生可能与人体的炎性因子遗传多样性密切相关；同时，金属离子介导的炎性因子影响着疾病的发生。单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）是人类基因组遗传变异的主要形式，是复杂性疾病和药物反应多样［１０］［６，９］性的遗传基础。已有的研究表明ＴＮＦ桘α、ＩＬ桘１β、ＩＬ桘６、ＩＬ桘８和ＮＦ桘κＢ等基因的多态性可影响基因的表达水平；

6、并且大量［１１桘１２］［１３］流行病学研究表明上述基因的多态性与骨性关节炎的发病风险密切相关。Ｖａｌｄｅｓ等认为ＴＮＦ受体家族在骨性关节炎患者的细胞凋亡中起到了重要作用，而ＴＮＦ桘α的基因多态性与骨性关节炎有关。因此，我们推测上述基因的多态性可能与关节置换术后无菌性松动的发生发展密切相关；同时，上述炎性因子与体内金属浓度的交互作用在炎性松动发生中的作用也有待进一步阐明。［１４］［１５］Ｓｃｈｗａｒｚ等报道ＴＮＦ桘α基因敲除的小鼠对骨溶解具有很高的耐受性。另外，Ｃｈｉｌｄｓ等认为在鼠模型中阻断ＴＮＦ桘α的活性能部分抑制破骨细胞的分化和骨溶解。因为ＴＮＦ桘α启动因子中存在的基因多态性与无菌性松动的

7、发生发展有关，所［６］以ＴＮＦ桘α与患者出现骨溶解有关。Ｔａｋｉ等认为ＩＬ桘１β、ＩＬ桘６、ＩＬ桘８和ＮＦ桘κＢ都具有类似作用。如果能有效地降低体内炎性因子的表达水平，将可能避免无菌性松动的发生。［１６桘２２］［２３］此外，许多学者发现行金属桘金属全髋关节置换术的患者血清中金属离子浓度有显著性的增高。Ｄａｈｌｓｔｒａｎｄ等对金属桘金属全髋关节置换术的患者进行了随访研究，发现血清中钴离子、铬离子和锰