干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞的研究进展

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1、中华肝胆外科杂志2007年6月第13卷第6期ChinJHepatobiliarysurg，JuneZOO7，Vol.13，No.6425·综述·干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞的研究进展王海澜(综述)高毅(审校)在发现胰岛素近80年后的今天，以胰岛素和药物来治启动基因、后将新霉素抗性基因的质粒转染鼠的胚胎干细疗糖尿病，因急性并发症而死亡的病例逐渐减少，但是糖尿胞，获得了接近纯净的胰岛素表达阳性细胞，这些细胞表达病的慢性并发症，仍然是糖尿病诊治过程中的重要难题。近俘细胞基因/蛋白，pd、1，Nkx6.1，in

2、sulin，glucokinase，来，1型糖尿病的胰岛肝内移植为治愈糖尿病带来了希望，GLUT一2和Sur一1，该方法具有高效性及可重复性打‘。1。但供体的不足限制了其应用。对干细胞应用的探索为产生三、干细胞体外扩增及胰腺细胞增殖、分化的调节可供移植的胰岛提供了一条可行之路。现将干细胞诱导分主要通过以下途径促进干细胞增殖:去除抑制分化的因化为胰岛素分泌细胞研究进展综述如下。子，如表皮生长因子，滋养层细胞，LIF;加人诱导分化的特异一、干细胞来源性物质，如激活素A，Betacelulin;促进新生胰岛在体

3、外进一可用于胰岛移植的干细胞包括胚胎干细胞和成体干细步分化成熟的因子有:碱性成纤维生长因子(bFGF)，血管内胞。成体干细胞包括胰腺干细胞(表达巢蛋白的胰腺干细皮生长因子(VEGF)，肝细胞生长因子(HGF)，转化生长因胞、胰腺间质干细胞、胰腺导管细胞)和非胰腺组织的间质干子(TGF)，胰岛再生相关蛋白(INGAP)，重建基因(Reg一1)，细胞，如肝卵圆细胞、脐血中具有间质干细胞特征的多能干胰岛素样生长因子(IGF)，胰升糖素样肤(GLP一1)，胃泌素，细胞、骨髓间充质干细胞(MSCs)，外周血单核细胞

4、及脑源性表皮生长因子(EGF)，激活素A，Batacellulin，角化细胞生长人神经祖细胞也有分化为胰岛样细胞的可能性。因子，exendin一4;此外，细胞外基质，如表皮细胞勃附分子、二、干细胞的分选层连蛋白、细胞外基质蛋白(ECM804G)等有利于胰岛素产1.巢蛋白(nestin)作为神经祖细胞的标记已很明确，但生和释放;PI3K(LY294。。2)可减少细胞增生;或两种因子的其在胰腺发育过程中的表达尚有许多争议。1川melsky等[1j联合应用可更有效促进骨髓间质细胞分化[l1，12〕。对干细胞筛选

5、小鼠的胚胎nestin阳性细胞的方法由于培养液中有胰体内[13〕和体外[1’〕诱导分化的实验证明葡萄糖可调控俘细胞岛素，使其结果受到质疑。此后有作者[2，3〕的研究仍表明人基因表达;但在高血糖鼠模型中，慢性高血糖导致俘细胞不胚胎的nestin阳性细胞可分化为胰腺内分泌细胞，可纠正糖分化[1纽:。尿病动物的高血糖。但也有人得到了不同冈或相反的结烟酞胺可通过提高聚胺的浓度来影响胚胎细胞分化，并论川。这些结果相互矛盾可能是由于这些细胞具有异质性，可有效促进胚胎细胞的成熟。据此，有人将胚胎干细胞[l5〕或需在理想

6、条件下分化。同胚胎干细胞一样，由于胰腺组织及MSCs[1剑在不同的培养条件下加人烟酞胺，诱导出聚集成中nestin阳性细胞可分化出具有胰腺内、外分泌细胞、导管团的胰岛细胞。应用烟酞胺和低浓度的葡萄糖(5mmol/L)上皮细胞和肝细胞标志的细胞，nestin也被认为是胰腺干细可以作为诱导成熟的一种策略[l7〕。但体外培养的俘细胞会胞的标志[6j;也有人认为nestin与PDX一1双重阳性可能是随着时间的推移而逐渐丧失胰岛素分泌能力。所以，通过该成人胰腺干细胞的候选细胞川;亦有将未经分离的胰腺组织举措产生大量

7、胰岛归细胞不具有明显的可行性[18〕。体外诱导分化为胰腺干细胞的报道[8]。实际上，胰腺干细胞四、细胞间连接对干细胞增殖、分化的影响的“身份”并不明确。研究人员仅仅确定了几个与胰腺干细1.目前，国内外学者将骨髓间充质干细胞与不同的细胞胞相关的转录因子(如PD芳1、HNF一3B、Ngn3、共培养，诱导分化出神经胶质细胞[19〕、软骨细胞卿〕、人呼吸BETAZ/NeuroD等)，尚无结论性的标记及可靠的分析系统，道勃膜细胞[2l〕、心肌细胞啤〕等。这提示我们，细胞间的信号这阻碍了对胰腺干细胞的鉴定和分离。MS

8、Cs表面缺乏特传递对干细胞的分化有着重要影响。可能由于胰腺组织结异性标记物，通常利用其具有赫附塑料的性质，用贴壁培养构复杂，未见有将干细胞与胰腺内特定细胞共培养的报道。法来分选。Tang等[l‘〕和Kojima等山」分别在体外和体内有高血糖的环2.Soria等用基因分选的方法，即在培养液中，干细胞向境下诱导出胰岛日细胞，但其所用时间存在显著差异。推测不同方向分化后，筛选胰岛素阳性细胞的方法，成功诱导分是由于体内的三维结构及细胞