微波辅助下碱基修饰合成核苷类化合物的研究 (1)论文

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1、摘要抗菌、抗病毒及抗肿瘤核苷类药物的研究是当今药物化学研究中的热点课题。本文致力于以碱基修饰为主要内容的微波辐射下新型核苷的设计合成、水溶液中核苷类化合物的绿色合成方法学的研究。综述了近年来微波辅助下合成核苷类化合物的研究进展，尤其是微波在核苷类化合物绿色合成方面的应用。首次报道了6．卤代嘌呤核苷类化合物的Arbuzov反应，合成了6位瞵酸酯修饰的嘌呤核苷类化合物。在传统合成方法的基础上，在微波辐射下，把水溶剂引入多种核苷类化合物的合成，取得了一些方法学上的创新性成果。在微波辐射下，通过6位卤原子取代的嘌呤核苷类化合

2、物与亚磷酸三烷基酯的Arbuzov反应，不用任何溶剂和催化剂，得到22个6位膦酸酯修饰的嘌呤核苷类化合物。这些物质均为首次报道，通过初步构效关系分析，这些物质具有生理和药理活性的可能。得到的新型膦酸酯修饰的嘌呤核苷类化合物，正在进行生理药理活性筛选。这不仅丰富了核苷类化合物的种类，拓宽了核苷研究的底物范围，而且对于进一步理解6．取代嘌呤核苷的构效关系有重要意义。水是一种对环境友好的绿色溶剂，我们以水做溶剂，在微波辐射下，对传统的核苷类化合物的合成方法进行了改进。通过亲核取代的N．烷基化反应合成了33个不饱和核苷类似物

3、，其中16个为新化合物；通过8一溴嘌呤的取代反应合成了10个8．取代腺苷与鸟苷衍生物；发展了两种在水溶液中快速合成5．碘尿嘧啶衍生物的方法。以水做溶剂，研究了多种核苷类化合物的微波合成方法，优化了反应条件，实现了这一类化合物简便、高效和绿色的合成。’完成了以上化合物的设计、合成、分离、谱图解析及结构表征等工作。得到的目标化合物的结构经1H．NMR、13C．NMR、31P-NMR、HRMS和(或)元素分析所确证，部分物质培养出单晶并进行单晶衍射测试，进一步理解了所得物质的结构特征。本论文开辟了一条嘌呤核苷的修饰途径，丰

4、富了核苷类化合物的种类，实现了微波辅助下、水体系中核苷类化合物的绿色合成，具有较好的学术意义和实用价值。关键词：核苷，微波辐射，Arbuzov反应，膦酸酯，8．取代嘌呤核苷，5．碘尿嘧啶，绿色合成ABSTRACTRecently,theresearchontheantibacterial，antiviralandantitumornucleosidesisahottopicinthepharmaceuticalchemistry．Inthispaper,wehavedevotedoureffortstodesigna

5、ndsynthesisthenovelnucleosides，andemploywaterasthesolventforthesynthesisofnucleosidederivatives，basedonthemodificationofnucleobase．Thesynthesisofnucleosidesundermicrowaveirradiationwasreviewedthroughly,especillyinthegreensynthesis．Itisthefirsttimethatweintroduc

6、ephosphonatefunctionalgroupintopurinemoiety,throughthefirstreportedArbuzovreactionbettween6-chloropurinesandtrialkylphosphonite．Usingwaterasthesolvent，wefacilitatedtheclassicalmetheodstosynthesisnucleosidederivativeswiththehelpofmicrowaveirradiation，andseverali

7、nnovativeresultshavebeenobtained．AseriersofC6-phosphonatedpurinenucleosideswereobtainedingoodtoexcellentisolatedyieldsbythesimpleandcatalyst-freeArbuzov—typereactionoftrialkylphosphitewith6-choloropurinenucleosides，includingaseriesofnon-sugarcarbonnucleosides．A

8、lltheproductswerereportedfirstly．AndtheseproductsCallbeappliedtodevelopbiologicallyactivecompounds．Thepharmacologicalevaluationofthesecompoundsareundergoinginourlaboratories