vegf、mir-205及其靶蛋白ezrin、lamina2fc在卵巢癌中的表达及意义

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1、中的表达⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯202．4荧光定量PCR检测Ezrin、LaminA／CmRNA及miR．205在卵巢组织中的表达水平⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯222．4．1卵巢组织总RNA的提取与质量检测⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．223讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯284结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一33综j盔⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39攻读学位期间主要的研究成果⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一5l致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．52ⅥII符号说明IX硕士学位论文月U舌月IJ吾卵巢癌是发生于卵巢的一种恶性肿瘤，其中90％～95％为原发性卵巢癌，另外5％～10％为其它部位癌转移到卵巢的转移性卵巢癌。由于卵巢癌早期缺少症状，即使有症状也不特异，筛查的手段又有限，因此早期诊断比较困难。常常就诊时60％～70％的患者己为晚期，而晚期患者疗效不佳。虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌，居妇科恶性肿瘤的第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和，高居妇科恶性肿瘤首位，是严重威胁妇女健康的最大疾患。卵巢

3、癌主要特点之一是易发生转移，然而关于卵巢癌的侵袭转移机制和恶性生物学行为目前尚不明确。因此，解决其高死亡率的重要途径之一就是研究和控制卵巢癌侵袭与转秽¨。多年来研究者们致力于卵巢癌侵袭转移机制的研究，但尚未取得实质性进展。卵巢癌早期出现侵袭和转移是一个复杂的发生和发展过程，而VEGF可通过与VEGFR特异性结合，进而在肿瘤的侵袭和转移中发挥着重要作用。VEGF可与内皮细胞上的VEGFR．1结合，从而能够增加血管壁的通透性，血管壁通透性的提高可导致血管内的物质外漏，为肿瘤的侵袭和转移提供基质，更有利于恶性肿瘤的侵袭和转移[2】。VEGF是一个重要的血管生成因子，在体内可与VEGFR

4、．2结合诱导血管的新生，为肿瘤的生长提供营养物质，加速肿瘤的生长。卵巢癌侵袭和转移的必备条件之一是肿瘤血管生成，临床和动物实验都表明，如果没有新生血管来供应营养，实体肿瘤在达到1～2mm的直径或厚度后(约107个细胞)将不再增大，在诱导新生血管生成以后，肿瘤的生长速度成倍增长，转移机会也随之大大增加【3】。阅读大量国内外文献发现，VEGFR不仅只分布于血管内皮细胞的表面，同样也存在于肿瘤细胞的表面。近期研究发现，卵巢癌细胞除表达VEGF外，还表达VEGFR，提示VEGF可通过自分泌、旁分泌方式直接作用于卵巢癌细胞本身【4】。多项实验研究证实VEGF参与卵巢癌的发生、发展、侵袭和转

5、移。Li等【5】研究报道VEGF在卵巢癌中表达升高，晚期卵巢癌和分化差的卵巢癌中VEGF表达水平显著高于早期卵巢癌中VEGF表达水平，转移性的卵巢癌中VEGF表达水平高于非转移性的卵巢癌中VEGF表达水平。以上研究表明VEGF高水平表达能够促进卵巢癌的侵袭和转移。Ueda等报道VEGF呈高水平表达的卵巢癌细胞系其体外粘附、迁移和侵袭能力明显强于低表达细胞系16】。Bolat等发现VEC限．C，VEGF．D和Maspin能促进卵巢肿瘤的恶性表型进展pJ。那么，VEGF与其受体结合后究竟以何种途径发挥功能和促进肿瘤细胞侵袭及转移的呢?具体的调控机制目前尚不清楚。近年来，一类新发现的微

6、小RNA(microRNA，miRNA)与肿瘤的侵袭和转移1硕士学位论文日U舌密切相关。miRNA是一类小的、非编码、内源性的RNA分子，可通过阻断mRNA翻译或促进mRNA的降解来调控基因的表达【引。miRNA作为新一类的调节分子，在细胞生长、增殖、分化和凋亡等事件中展现了不同的生物学功能[9】0据有关专家预测，miRNA可以靶向调节人类三分之一的基因，其中包括大量与肿瘤相关的基因【l⋯。因此，miRNA在人类恶性肿瘤中起着重要的作用。现己发现多个与卵巢癌侵袭和转移的miRNA分子。肺癌及卵巢癌细胞中，miR．200c、miR-125a能影响E．钙粘蛋白的表达参与上皮向问质的转

7、变(epithelial．mesenchymaltransition，EMT)，EMT是肿瘤转移的一个早期必须的步聚[11’12】。ComeyDC等Il3J发现抑癌基因p53可以反式激活miR．34家族成员，进而抑制卵巢癌的侵袭与转移。CowdenDahl等【11】报道miR一125a在卵巢癌细胞系的过表达可导致细胞EMT，并推测miR-125a可能参与肿瘤对其自身侵袭性的调控。另有报道miR．22在高侵袭性卵巢癌细胞系中的表达水平明显下调，进一步的功能研究显示miR-22对细胞