mapks通路在低氧性肺动脉高压中的作用及三七总皂苷干预

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1、温州医学院硕士学位论文学位论文独创性声明本人所呈交的学位论文是我在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中作了明确说明并表示谢意。作者签名：关于学位论文使用授权声明日期：牡本人完全了解温州医学院有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。

2、保密的学位论文在解密后适用本规定。日期：塑耻4吼犁靴敝淼锄摊：伽海冻瓜∥步温州医学院硕十学位论文inhibitingexpressionofp38MAPKandERK1／2．Keywords：Hypoxia；Pulmonaryarterialhypertension；p38MAPK；ERKl／2；Panaxnotoginoside．．^^．-J-刖吾低氧性肺动脉高压(hypoxicpulmonaryhypertension，HPH)是临床常见病症，是慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)发展至肺心病的关键病理环节，HPH

3、的机制复杂，至今尚未完全阐明，虽然临床上肺动脉高压的治疗取得了不少进展IlJ，但效果还不满意。因此，进一步探讨HPH的发病机制及寻求有效的治疗手段，对于COPD等疾病所致的肺动脉高压的临床治疗具有重要的意义。静息状态下增高的肺动脉平均压是一个重要的预后指标【2，3I，每增加10mmHg，死亡的相对危险度增加4倍以上l训。目前认为，缺氧性肺血管收缩(hypoxicpulmonaryvasoconstriction，HPV)和肺血管构型重建(pulmonaryvesselstructuralremodeling，PVSR))是HPH发病的两个主要环节。HPV是指在急性低氧时，肺泡氧分

4、压降到某一临界值，肺血管发生快速、可逆的收缩反应，以纠正肺泡通气／灌流的不匹配，从而在不明显改变肺动脉压的情况下最大程度地提高机体氧分压。虽然短期HPV对机体是一种保护机制，但长期反复发作的HPV却是肺动脉高压、肺源性心脏病的“元凶”；或者说，HPV是COPD和肺心病的始动因素。PVSR是慢性HPH的另一重要病理生理基础，近年来愈来愈受到重视，其主要特征是肺动脉平滑肌细胞增生、肥厚，中膜增厚，腺泡内肺小血管肌化，以及细胞外基质(EcM)的增多，导致肺动脉管壁增厚、管腔狭窄。丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPKs)是一类丝氨酸／苏

5、氨酸残基的蛋白激酶，是一个重要的细胞外信号转导酶超家族。其作用过程涉及多层次的细胞调节，能将多种细胞外信号通过磷酸化活化逐级传递至细胞核，并激活多种核转录因子，参与细胞生长、发育、分裂及分化等多种生理过程【5J，且肺动脉高压的发生可能与该通路的激活有关16】。MAPK包括三个主要亚族：p38丝裂原活化蛋白激酶(p38Mitogenactivatedproteinkinase，p38MAPK)、细胞外信号调节激酶(extracellularsignal—regulatedproteinkinase，ERK)和c-Jun氨基末端激酶(c．JunN．terminalkinase，JNK

6、)。本研究探讨了MAPKs两个亚族：温州医学院硕十学11：7：论文p38MAPK、ERK在低氧性肺动脉高压形成过程中的变化和作用。三七总皂苷(Panaxnotoginoside，PNS)为五加科草本植物三七根茎的主要活性成分。近年研究发现PNS具有扩张血管，降低血压，抗实验性心律失常，对抗钙离子、去甲肾上腺素诱发的离体血管条收缩作用1171。也有研究表明【引，PNS有抑制慢性缺氧性肺动脉高压的作用，并通过抑制血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)异常增殖实现其抗动脉硬化的作用。本实验通过低氧性肺动脉高压大鼠模型复制，探讨PNS治疗肺动脉高压的

7、信号通路机制，为临床治疗肺动脉高压提供理论依据。材料和方法1．材料1．1实验动物SPF级标准健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠30只，体重(bodyweight，BW)200-2209，由温州医学院实验动物中心提供(SCXK(浙)2007—0019号)。1．2主要仪器常压低02动物饲养舱(长沙华曦电子仪器厂)CYESII型02、C02气体测定仪(长沙华曦电子仪器厂)PowerLab)＼道生理记录仪(澳大利亚)自动电子天平(GB303type，METTLERTOLED