遗传性包涵体肌病的临床、病理、基因突变与异常蛋白堆积的研究

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1、军医进修掌院博士学位论文检测及TA克隆技术对h．IBM患者进行已知致病基因突变检测。结合已报道致病突变位点，总结中国人群h-IBM部分分型致病基因突变特点．5．采用实时荧光定量PCR和WesternBlot法，检测h-IBM、slBM组、正常肌肉组织的APP、基质金属蛋白酶抑制因子．3(tissueinhibitorsofmetalloproteinase3，TIMP一3)、胰岛素降解酶(insulin—degradingenzynlc，IDE)基因mRNA及蛋白质表达。6．采用SPSSl3．0统计软件进行数据分析．结果：第一

2、部分：1．本研究纳入报道病例48例，我科病例64例．①66例DMRV(50例散发，16例有家族史)，平均起病年龄21．6a：8．8岁．(窑)OPDM患者22例(7例散发，15例有家族史)，平均起病年龄22．1+11．2岁．③WDM家系仅在报道病例中出现(12人，8男4女)．④外院报道1例不明确分型散发病例；我科发现1个11人受累常显h-IBM伴痴呆、眼咽症状及中枢神经系统受累家系．2．(堇)DMRV患者股四头肌相对不受累，远端无力为主；5例DMRV患者于10岁以前发病，最早者3岁；散发性患者较家族性者呈现更多特殊体征：翼状肩胛

3、、高弓足、小腿肥大。(窑)OPDM患者四肢无力起病为主；眼咽症状中咽部症状相对较重，且眼咽症状在家族性患者中表现的更完全．③wDM家系30岁左右远端无力起病。(D不明确分型患者均有肌无力、痴呆、眼咽受累、耳聋症状。3．h-IBM患者肌纤维萎缩以小角或小圆形态混合存在为主(79％)，大部分出现肌纤维肥大、增生及分裂现象，镶边空泡的形状以圆形或卵圆形占多数(81％)；65％患者包涵体颗粒为较粗大的颗粒；少部分患者可见单核细胞浸润坏死肌纤维。第二部分之第一节：1．我科10例DMRV患者及其8例无症状亲属均携带GNE基因突变，例1．5

4、、例8、例9为复合杂合子，例6、例7、例9为纯合子。共检测到已知突变8个：1个无义突变p．R8X，7个错义突变：p．C13S、p．D176V、p．1298T、H509Y、4军医进修学院博士掌位论文p．A591T、p．A631V、p．V696M。发现新发错意突变1个：c．317T>C(p．1106T)，未知缺失伴框移突变1个：c．1543．1544delGA(p．D515QfsX2)。2．目前中国DMRV患者共29例(我科10例，外院16例)行GNE突变检测，明确突变点共计18个，其中无义突变2个，错义突变15个，缺失伴框移突变

5、1个．p．D176V、p．L508S和p．A631V在中国DMRV患者中的等位基因频率分别为2l％、17％、15％．3．我科常隐OPDM家系3例同胞患者PABPNl之1号外显子的GCN重复拷贝数均为正常10次(GCG6GCA3GCGl)，余外显子也未发现突变．第二部分之第二节：1．我科常显不明确分型h．IBM家系4份DNA标本均进行VCP、MHY2、PABPNl及GNE基因筛查，未发现突变．2．额外分析2个眼咽型肌营养不良(oculopharyngealmusculardystrophy，OPMD)家系，PABPNl的l号外显

6、子均发现GCN异常重复拷贝，其中家系l先证者为GCNl4(GCGIoGCA3GCGI)，家系2先证者为GCNl5(GCGllGCA3GCGl)，余外显子未见异常．。第三部分：1．h．IBM、s．IBM组APP、TIMP．3的mRNA及蛋白表达均较正常组增高，但无显著差异(尸>O．05)，h-IBM、s—IBM组问无显著性差异(p0．05)．2．h．IBM、s-IBM组IDEmRNA及蛋白表达均较正常组明显下降(尸<0．05)，h-IBM、s．IBM组间无显著性差异(尸>o．05)．结论：1．我国的h．IBM类型主要有DMRV和

7、OPDM，其他类型少见．临床症状同日本患者较一致，但存在部分异质特点．2．坏变萎缩的肌纤维出现镶边空泡及其内含有聚集成堆的粗大包涵颗粒为h-IBM的病理形态学特点．单核细胞浸润坏死肌纤维极少出现．3．中国DMRV患者GNE突变谱较广，新发现2个GNE突变位点，P．D176V，p．L508S和p．A631V可能为我国GNE突变热点．4．发现一个不确定分型的h．IBM大家系。5军医进修掌院博士掌位论文—————————————————————————————————————————————————一一-5．OPDM与OPMD是两种

8、遗传学独立的肌病．6．IDE*-r青g参与IBM中Ap、APP异常堆积病理过程．关键词：遗传性包涵体肌病；镶边空泡；GNE基因；突变；异常蛋白堆积；p淀粉样前体蛋白；基质金属蛋白酶抑制因子．3；胰岛素降解酶6军医进修掌院博士学位论文Studyofclinic，patholog