氨曲南关键中间体的合成

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1、AThesisinPhysicalChemistryTheSynthesisofAztreonam，SkeyintermediateByAnYinhuaSupervisor：AssociateProfessorSunHongbinNortheasternUniversityJune2010独创性声明本人声明，所呈交的学位论文是在导师的指导下完成的。论文中取得的研究成果除加以标注和致谢的地方外，不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包括本人为获得其他学位而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意

2、。学位论文作者签名：日期：移厂字w／c7，7，J学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解东北大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人同意东北大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索、交流。作者和导师同意网上交流的时间为作者获得学位后：签字日期：砂／。、_7’)两年口导师签名：签字日期：群匾1fW，D．／．’—r)I口721I籼咩年可一移甲口潞铀掩‘者一作文口论年位东北大学硕士学位论文摘要氨曲南关键中间体的合成摘要抗生素作为医药行业中的重要分

3、支，具有很大的市场范围和发展潜力。随着人类疾病谱的发展，选择和开发高效低毒的抗菌药物是药物合成领域的一个重要发展方向。氨曲南是一种单环D．内酰胺类抗生素，目前已应用于临床，但价格偏高影响其使用范围。其生产成本主要取决于其关键中间体——氨曲南主环，且P(3S．反式)．3．氨基4甲基．2．氧代．1．氮杂环丁基磺酸。目前此中间体的生产方法存在着条件苛刻、收率低、成本较高等缺点，导致终产物氨曲南的价格较高。因此，开发一条产率高、成本低、反应条件温和的合成路线，具有重要的研究价值和经济意义。本论文对文献报道的现有路线加以研究和改进，以L-苏氨酸为原料，经酯化

4、、氨解、氨基保护、保护羟基、磺化、环合、脱保护等多步反应制得氨曲南关键中间体，总收率达33％，测得产品【a】=-450(c％=0．5％，H20)。论文对实验中各步反应方法及条件进行了探索与优化。首先在苏氨酸酯化反应中采用HCI催化，将干燥的HCl气体通入L．苏氨酸和甲醇的混合物里回流3h，冷却后继续通HCI至饱和，室温反应3天完成，得到苏氨酸甲酯盐酸盐；用浓氨水进行氨解得到苏氨酰胺盐酸盐，然后用(Bocho保护氨基，采用三乙胺作缚酸剂，THF／H20作溶剂体系，得到Boc保护的苏氨酰胺，三步产率达75％。Boc保护的苏氨酰胺用甲基磺酰氯保护羟基，优

5、化条件后收率为80％；以氯磺酸对酰胺基进行磺化，2．甲基吡啶、氯磺酸的摩尔用量比为1：6：3，收率达93％；在碱性条件下环合，采用KHC03、NaHC03等无机碱，都可取得满意效果。另外本研究发现，用缓冲液调节反应液的pH至中性后进行萃取，可以大幅度提高萃取效率，提高收率，降低废弃物排放；最后在40oC下用甲酸脱保护，得到目标产物，优化反应条件后收率为60％(以磺化产物计)。上述过程的全程收率为33％。所合成的化合物均经核磁共振氢谱确证其化学结构，并对部分化合物的熔点、比旋光度等理化性能进行了测定。关键词：氨基磺酸；合成；氨曲南主环；苏氨酰胺；环合

6、．．111．．东北大学硕士学位论文AbstractTheSynthesisofAztreonam’SkeyintermediateAbstractAstheimportantbranchofpharmaceuticalindustry,antibioticshavegreatdevelopmentpotential．Wimthedevelopmentofhumandiseasespectrum，itisinevitabletoselectanddevelopefficientandlowtoxicityantibioticsdrugs，whichi

7、sanimportantdirectionofdevelopmentinthefieldofpharmaceuticalsynthesis．mztreonamisamonocyclicp·lactamantibioticswhichhasbeenusedinclinical，theirproductioncostsaremainlydeterminedbythekeyintermediate-themainringofaztreonam，thatis(3s-trans)-3-amino-4一methyl一2·OXO—l—azacyclobutyls

8、ulfonicacid．Atpresenttheproductionof批nana’skeyintermediatehav