光敏剂纳米粒载体系统在卵巢癌光动力学治疗中的实验研究

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2、有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名s弹导师签名：2鱼壅年日期：叫山东大学博士学位论文光敏剂．纳米粒载体系统在卵巢癌光动力学治疗中的实验研究研究生宋坤专业妇产科学导师孔北华中文摘要【研究背景与目的】卵巢癌发病率位居女性生殖系统恶性肿瘤第三位，死亡率居首位。由于缺乏有效的早期筛查手段，70％的卵巢癌患者就诊时已届晚期。近年来，尽管卵巢癌手术技巧不断提高，新型化疗药物、化疗方案亦陆续投入临床使用，但这些传统的治疗手段均未能显

3、著改善患者长期生存率，70％的晚期卵巢癌患者最终将复发并死于癌症。复发性卵巢癌治疗原则是姑息性治疗，手术与化疗作为主要治疗手段，其治疗价值尚未得到肯定。光动力学治疗(photodynamictherapy，PDT)作为一种新的高选择性肿瘤治疗方法，临床上己成功应用于食管癌、肺癌等恶性肿瘤晚期、复发性患者的姑息性治疗，取得了一定的疗效。对于晚期或复发性卵巢癌患者，在给予光敏剂后，于手术过程中开腹或通过腹腔镜将光源导入腹腔，对术后残存的微小病灶进行弥漫性照射，或者对大的孤立性病灶行局部照射，即行腹腔光动力学治

4、疗(intraperitonnealphotodynamicthempy，IPPDT)，可以成为晚期或复发性卵巢癌患者新的辅助治疗或姑息性治疗手段。近年来随着纳米科技的飞速发展，纳米药物的研究成为药物研究中一个很有生命力的新方向。将药物制备成纳米级颗粒或者使用纳米载体携带药物，可以使药物具备新的特别的性质，如改善药物的溶解性、增强药物的靶向性、缓释性、可控性、智能性以及降低毒性等。本研究中，我们以国产二代光敏剂血卟啉单甲醚(HMME)、竹红菌素B(HB)为原料药物，采用乳化聚合一二步法制备成功了HMME(

5、HB)一聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒载体系统，通过均匀设计优化处方与制备工艺。使用高效液相色谱技术(HPLC)测定纳米粒载体系统携带药物经腹腔注射后在荷瘤Fischer344大鼠以及家兔体内各脏器药物分布以及药物代山东大学博士学位论文谢动力学数据，验证了纳米载体的缓释、长效以及淋巴靶向等特性。通过体内、体外实验验证了HMME小B对卵巢癌细胞以及动物体内移植瘤的PDT效应，同时对光敏剂在细胞内亚细胞器定位、PDT诱导线粒体相关调亡以及调亡相关蛋白的表达在分子生物学水平进行了研究。第一章竹红菌乙素一聚氰基丙烯酸正

6、丁酯纳米粒载体系统的研制及其药物代谢动力学、药效学研究【目的】研制聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒载体系统，携带光敏剂竹红菌素B用于卵巢癌光动力学治疗。【材料与方法】1、以聚氰基丙烯酸正丁酯(Polybutylcyanoacrylate，PBCA)为纳米粒载体材料，采用乳化聚合．二步法制备竹红菌乙素一聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒载体系统(HB—PBCA．NP)，均匀设计优化处方与制备工艺，电子显微镜、激光散射粒度分析仪、紫外分光光度法进行形态、粒径、分布、载药量、包封率研究。2、体外培养大鼠低分化上皮性卵巢癌细胞株N

7、uTu～19，收集细胞后接种Fischer344大鼠腹腔，建立卵巢癌腹水瘤模型。相同剂量(10mg／kg)HB．PBCA-NP与HB-DMSO(对照组)经大鼠腹腔注射后，于不同时间点处死动物，取腹腔脏器、肿瘤组织和血清标本，提取组织中药物，行HPLC分析其药物代谢动力学以及药物组织分布特点。3、建立相同动物模型，行腹腔PDT治疗。动物随机分为4组：组A未接受任何治疗，仅随访观察；组B接受腹腔肿瘤细胞减灭术；组C术后接受HB-DMS0一PDT治疗；组D术后接受HB．PBCAoNP—PDT治疗。PDT组药物剂

8、量均为10mg／kg，激光光照剂量50J／cm2。PDT后观察动物生存率，与对照组比较确定PDT对大鼠卵巢癌腹水瘤模型的疗效。【结果】1、HB—PBCA．NP最佳优化处方与工艺为：PBCA用量为O．07ml，乳化剂PluronicF一127用量为58mg，稳定剂Dextran一70用量为22rag，pH值为1．5，搅拌时间为4h。根据优化工艺制得三批HB—PBCA．NP，电子透射山东大学博士学位论文显微镜下为圆整均匀的球形颗粒