阿米替林对神经病理性疼痛大鼠脊髓背角星形胶质细胞的影响

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1、第三军医人学硕十学位论文阿米替林对神经病理性疼痛大鼠脊髓背角星形胶质细胞的影响摘要神经病理性疼痛是由于神经系统病变引起的疼痛慢性状态，还可伴有疼痛部位的感觉缺失、皮肤的自主神经功能紊乱等症状。创伤、肿瘤、病毒感染、化疗药物、糖尿病、中风、自身免疫性疾病等都可以引起神经病理性疼痛。由于神经病理性疼痛发病机制复杂、疼痛程度重、治疗效果差、疗程长，已成为困扰患者、影响生活质量甚至造成个别患者厌世情绪的主要原因。近年来研究发现星形胶质细胞参与疼痛调节和神经信号传递处理、对脑的高级功能活动具有重要作用。外周神经损伤导致的神经病理性疼痛模型伴有脊髓背角内星形胶质细胞持续激活。谷氨酸是中枢

2、神经系统主要的兴奋性神经递质，参与脊髓疼痛信息的传递。神经损伤后，感觉传入纤维谷氨酸和天冬氨酸释放增加，过度激活中枢神经谷氨酸受体，导致中枢神经系统内神经元兴奋性增加并激活胶质细胞。突触间隙内谷氨酸的重摄取主要依赖于星形胶质细胞表达的兴奋性谷氨酸转运体(EAATs)，而EAATs表达在神经损伤或其他致病因素影响下发生改变。三环类抗抑郁药是临床上用于治疗神经性疼痛的一线药物，其镇痛和抗抑郁机制是不同的。近来阿米替林药理机制研究发现阿米替林可以抑制脊髓内谷氨酸浓度增高，增加阿片药物耐受模型大鼠脊髓内EAATs表达。我们推测，阿米替林改变胶质细胞和EAATs功能和表达可能是其发挥镇

3、痛作用的另一条通路。研究神经病理性疼痛模型使用阿米替林后胶质细胞的改变可以进一步阐明神经病理性疼痛的发病机制，找出抗抑郁药镇痛作用新的作用靶点，为丌发新的治疗神经病理性疼痛的抗抑郁药物和设计药物联合使用方案提供依据。主要方法和技术路线：1．取雄性sD大鼠制备坐骨神经分支选择结扎模型或行假手术，分为对照组(A)、SNI组(B)、AMI组(C)、SNI+AMI组(D)，经腹腔分别给予O．2ml生理盐水(A、B)、lOmg／l(g阿米替林(c、D)，每日2次。术后1、3、5d取L3～L6脊髓，分别进行星形胶质细胞激活标志物GFAP免疫荧光染色、westemblot和ImPCR检测，

4、同时观察机械痛阈值改变。5第三军医人学硕十学位论文2．雄性SD大鼠随机分为4组：对照组(A)、SNI模型组(B)、AMI组(C)、SNI模型+AMI组(D)，经腹腔注射O．2ml生理盐水(A和B)、lOmg／kgAMI(C和D)，每同两次。术后l、3、5d取各组大鼠L3～L6脊髓背角，检测GLAST和GLT-1的蛋白和mRNA表达改变。主要结果和结论：1．与A组相比，B组大鼠机械痛阈值随时问下降明显(P

5、±0．306，1．36±O．433)和mRNA表达(O．55±O．135，0．86±O．163，1．32±O．317)随时问逐渐增强；C组各项指标与A组比较无明显差异；D组大鼠机械痛阈值给药后3、5d停止下降【(4．5±1．50)g，(4．9±1．41)g】，右侧脊髓背角星形胶质细胞数量增多和胞体增大，但是术后5天细胞数量[216±44．6(个／mm2)】不及B组大鼠，GFAP蛋白(O．79±0254，O．77±O．227)和mRNA(O．63±O．065，O．64±0．174)表达略增高，但不及B组(P

6、疗神经病理性疼痛作用。2．对SNI大鼠脊髓背角EAAITs表达分析发现，与对照组相比，B组大鼠脊髓GLAST蛋白和mRNA表达先增加再降低，C组大鼠GLAST蛋白和mRNA表达随时间逐渐增加，D组大鼠GLAST蛋白和mRNA表达明显增高，但不随时间变化。GLT-l表达改变与GLAST类似，B组大鼠脊髓内GLT．1蛋白和mRNA术后1d明显增高，但术后3、5d逐渐降低，C组大鼠GLT_1表达随时间逐渐增加，D组大鼠术后GLT-l表达较A组明显增高，但不随时间变化。阿米替林可以逆转SNI损伤后脊髓内E从Ts蛋白表达下调，同时缓解神经病理性疼痛症状，可能是治疗神经病理性疼痛的机制之

7、一。关键词：神经病理性疼痛；星形胶质细胞；GFAP；阿米替林；谷氨酸．天冬氨酸转运体；谷氨酸转运体一l；抗抑郁药；6第二军医人学硕十学位论文Innuence0famitriptylineonastrocytesinSpinalC0rddorsalhornsofratsinneuropathicpainAbstractNeuropathicpainreferstochronicpainthatoriginatesfrompathologyofthenerVoussystem，usuallyaccompan