东北红豆杉(taxus+cuspidata)中紫杉烷类化合物抗肿瘤细胞增殖活性及其作用机制的研究

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1、中文摘要东北红豆杉(Taxuscuspidata)@紫杉烷类化合物抗肿瘤细胞增殖活性及其作用机制的研究摘要目前紫杉醇已成为世界上公认的广谱、强活性、抗癌药物。现今，人类获得紫杉醇的方法大都停留在实验室阶段，由于收率低和提取工艺上尚存在一些困难，还不具备商业应用价值，所以国际市场上至今仍沿用十年前确立的紫杉醇原料药两大制备方法(即紫杉树皮提取法和树枝提取一半合成法)。寻找新的生物资源，保护生态环境己迫在眉睫。目前对从红豆杉属植物中提取分离得到的新紫杉烷类药物的研究主要是寻找具有较低毒副作用、较高抗肿瘤选择性及对多种肿瘤细胞，尤其是对有抗药性的人体肿瘤细胞有较高生物活性的紫杉烷

2、类化合物。目的：本研究的目的就是将从东北红豆杉的可再生资源部位——小枝和针叶中分离纯化得到的紫杉烷类化合物进行抗肿瘤细胞增殖活性的筛选，为开发新的抗肿瘤药物提供理论依据。方法：l应用MTTLI',色法对从东北红豆杉中选取的12种紫衫烷类化合物进行肿瘤细胞增殖抑制作用筛选。2机制研究：采用肿瘤细胞增殖抑制试验，以Taxol作为阳性对照，观察TaxuspineF处理人脑神经胶质瘤细胞24h后，再分别培养细胞ld、3d$1]5d，计数细胞浓度，绘制细胞增殖曲线以进行比较。3通过电镜技术观察其形态学改变，初步探讨了TaxuspineF抑制肿瘤细胞增殖的机制。中文摘要结果：1I型紫杉

3、烷类化合物对肿瘤细胞增殖的影响1．1具有I-a型结构的紫杉烷类化合物对肿瘤细胞增殖的影响用1gmol／L、10卜tmol／L和100gmol／L紫杉醇和顺铂处理后的HeLa细胞的生存率分别为28％、22％、15％和81％、57％、34％，并呈现较好的剂量依赖关系。而100Irtmol／L化合物DecinnamoytaxinineE(1)和50【，9(z，1013，130r—Tetrahydroxy．4(20)，11-taxadiene(4)处理后的HeLa细胞，显示了较弱的抑制活性；2-DeacetyldecinnamoyltaxinineE(2)和TaxuspineF(3

4、)不显示任何抑制活性。此外，化合物1和2对人子宫内膜癌细胞、人卵巢透明癌细胞、人脑神经胶质瘤细胞、人肝癌细胞、人黑色素瘤细胞和人乳腺癌脑转移细胞不显示任何抑制活性；化合物3和4仅对人脑神经胶质瘤细胞显示较强的抑制活性，其IC50分别为8．43gmol／L和23．71gmol／L。1．2具有I-b型结构的紫杉烷类化合物对肿瘤细胞增殖的影响用100gmol／L紫杉醇和50【．DeacetylbaccatinI(10)处理肿瘤细胞后，紫杉醇对各种肿瘤细胞均显示抑制活性，且与对照组相比均有显著性差异，而化合物10均不显示任何抑制活性。1．3具有I-e型结构的紫杉烷类化合物对肿瘤细胞

5、增殖的影响分别用100gmol／L浓度的13一Aetyl—baccatinIII(5)、9-Dihydro一13一acetylbaccatinIII(6)、10一Deacetyl一13一acetylbaccatinIII(7)和10一Deacetyl-baccatinIII(8)处理HeLa中文摘要细胞，均显示较强的抑制活性，其生存率分别为53．12％、49．38％、52．02％和44．17％；19mol／L、10gmol／L和100gmol／L浓度的7一(p-xylosyl)Taxol(9)均对HeLa细胞显示强的抑制活性，其生存率分别为54．35％、41．89％3119

6、．67％，低于顺铂，并呈现较好的剂量依赖关系。此外，化合物8和9对人子宫内膜癌细胞、人卵巢透明癌细胞、人脑神经胶质瘤细胞、人肝癌细胞、人黑色素瘤细胞和人乳腺癌脑转移细胞的增殖不显示任何抑制活性；化合物5和6仅对人卵巢透明癌细胞的增殖显示较强的抑制活性，IC50分别为25．89gmol／L和20．38pmol／L；化合物7仅对人黑色素瘤细胞的增殖显示较强的抑制活性，IC50为53．98gmol／L。2具有Ⅳ型结构的紫杉烷类化合物对肿瘤细胞增殖的影响用100pmol／L浓度的紫杉醇、1413．BenzoyloxybaccatinIV(11)和TaxuspineN(12)处理各种

7、肿瘤细胞后，紫杉醇对各种肿瘤细胞的增殖均显示抑制活性，而化合物11对各种肿瘤细胞的增殖均不显示任何抑制活性，化合物12仅对人卵巢透明癌细胞(HOC．21)31人肝癌细胞(HLE)的增殖显示较强的抑制活性，其细胞生存率分别为54．86％3157．14％。3紫杉烷类化合物TaxuspineF(3)对T．98细胞生长曲线的影响采用细胞增殖实验方法显示，经紫杉醇和紫杉烷类化合物TaxuspineF(3)的10gmol／L实验组处理的T．98细胞在ld，3d，5d后计数的活细胞数分别为1．4×105cells／mL、2．9×