海洋硫酸多糖916对大鼠cyp450不同亚型代谢酶的影响与性别差异的研究

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1、海洋硫酸多糖916对大鼠CYP450不同亚型代谢酶的影响及性别差异的研究海洋硫酸多糖916对大鼠CYP450不同亚型代谢酶的影响及性别差异的研究摘要海洋硫酸多糖916是以海洋甲壳质为基础原料，经过多步分子修饰而成的一种聚阴离子硫酸氨基多糖。经系统的药效学研究表明916具有良好的抗动脉粥样硬化活性。肝药酶包括I相酶(细胞色素P450)和Ⅱ相酶。肝脏I相酶的功能状态对药物的疗效和毒性有重大影响。人类肝脏中与药物代谢密切相关的细胞色素P450(CYP450)亚型主要有CYPIA2，CYP3A和CYP2EI等。阐明该药物对CYP450的诱导或抑制作用以及这种作用是否有性别差异，对于药物

2、的药代动力学研究、药物的安全性评价、预防临床用药中的药物间相互作用以及临床给药方案的设计都有非常重要的意义。目前欧美各国己经把CYP450s及其同功酶测定用于新药的筛选及代谢研究，并把它列为新药申报必须进行的一项试验。本论文使用3种探针药物咖啡因、氨苯砜、氯唑沙宗，分大鼠整体试验、大鼠离体试验两个途径，通过药物代谢的药动学参数评价916对CYP450亚型CYPIA2、CYP3A、CYP2EI的诱导或抑制作用以及这种作用是否存在性别差异，从而全方位地对这种新药进行安全性评价并为其临床合理用药提供参考。咖啡因、氨苯砜和氯唑沙宗三种探针药物通过回收率、精密度、灵敏度等HPLC方法学考

3、察，结果表明，可作为“Cocktail"探针药物来评价916对CYP450亚型的影响。整体试验部分通过空白对照组和916诱导组三种探针药物咖啡因、氨苯砜、氯唑沙宗的药时曲线和药代动力学参数考察海洋硫酸多糖916在雌雄大鼠体内对CYP450不同亚型CYPIA2、CYP2EI、CYP3A代谢酶的影响。离体试验部分采用肝微粒体体外孵育法，通过对大鼠肝微粒体对照组和916诱导组分别进行体外孵育，得出三种探针药物肝微粒体浓度对数一时间曲线，计算体外消除速率，进行比较，考察海洋硫酸多糖916在雌雄大鼠体外对CYP450不同亚型CYPIA2、CYP2EI、CYP3A代谢酶的影响。体内外试验结

4、果均证明海洋硫酸多糖916对同一性别大鼠肝微粒体海洋硫酸多糖916对大鼠CYP450不同亚型代谢酶的影响及性别差异的研究CYP450不同亚型1A2、2El、3A无显著的诱导或抑制作用。为916的体内代谢研究和毒性评价、安全性评价提供重要线索，为其临床试验和应用提供理论依据。关键词：916CYP450亚型影响，}生别差异lITheEffectofMariReSuIfatedPoIysaccharide916onCYP450SubtypeEnzymesandirSexuaIDifferencesAbstractMarinesulfatedpolysaccharide916isane

5、wformofsulfatedaminopolysaceharidematisderivedfrommarinechitinandbywaysofmolecularmodifications．916showsgoodantiatheroscleroticactivity．HepaticdrugmetabolizingenzymeitacludePhaseIenzyme(CfiochromeP一450)andPhaseIIenzyme．Thefunctionalstateofdrugmetabolizingenzymesisallimportantdeterminantfordr

6、ugactivityaswellastoxicity．Inhumanliver,CYP1A2，CYP3AandCYP2E1alethemostimportantenzymessubtypesofCYP450，whichplayacriticalroleindrugmetabolism．Itisveryusefulforitspharmacokineticsstudy,itssafetyassessmentandthepredictionoftheinter-druginteractionassociatedwimthemtoinvestigatingitsinfluences(

7、inductionorinhibition)onCYP450enzymes，especiallyitssex-baseddifferences．Byfar,theassayofCYP450anditsisoenzymeswasusedintheselectionofnoveldrugsandmetabolicstudyinEuropeandAmerican，itisalsothecompulsorytestinthenoveldrugapplication．Thisstudyinvestig