环磷酰胺与霉酚酸酯治疗狼疮肾炎的进展 毕业论文

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1、环磷酰胺与霉酚酸酯治疗狼疮肾炎的进展【关键词】环磷酰胺；霉酚酸酯；狼疮肾炎　系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种病因尚未明确、以全身免疫异常而致多器官受累为特征的疾病。病理表现为自身抗体产生和免疫复合物沉积［1］。迄今为止，病因尚未完全阐明，一般认为其发病依赖于环境、性激素以及遗传因素的综合作用。SLE的临床表现复杂多样，肾脏是SLE最常见的受累器官，又称为狼疮肾炎(1upusnephritis，LN)［2］。如不加干预治疗多数患者最终进入肾衰竭状态，是影

2、响SLE远期预后的重要因素。目前通常采用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。糖皮质激素单独使用不足以控制SLE的肾脏纤维化进展，且大剂量及长期应用的副作用突出，导致风险/效益比增高［3］。目前，生物制剂在LN治疗方面仍缺乏足够的循证医学证据。经过20余年世界范围的广泛临床应用，经典的环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC)冲击疗法在LN的治疗中具有重要的地位，但仍有部分患者疗效不佳和（或）不能承受严重的毒副作用，故其临床应用有一定局限性。近年霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF

3、）治疗LN有效的报道日渐增多，且副作用相对较少，在LN治疗中地位备受关注。对于CYC与MMF治疗LN的疗效及副作用国内外尚无确切的系统评价，是目前国际风湿病领域争论的热点之一。本文主要阐述CYC及MMF治疗LN的现状及进展。　　1LN的治疗现状　　几乎所有的SLE患者均有肾损害。LN病理表现为肾脏组织中大量免疫复合物和补体沉积、多种炎症细胞浸润、肾单位破坏、晚期纤维化形成［4］。在WHO修订的LN的6种分型中，以IV型的临床治疗最为重要。控制肾脏炎症活动、保护肾功能、阻止其发展为终末期肾衰竭是主要的治疗

4、目标，而成功地诱导缓解是治疗LN的关键。　　1986年由Austin等报道了CYC冲击治疗LN的研究结果，认为其在维持肾功能上有肯定的效果；而单独使用糖皮质激素的患者进展到终末期肾衰竭的比率明显增加(由5年的24%增加到10年的60%)［5］。2002年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)发表了一篇前瞻性的研究报告(Euro-LupusNephritisTrial,ELNTtrial)，研究对于较高剂量CYC(初始剂量0.5g/m2连续6个月每月1次，之后每3个月1次，共计8次)与较低剂量CYC(500mg，

5、每2周1次，共6次)治疗LN的结果进行了比较，认为二者疗效相当［6］。CYC冲击治疗LN的疗效得到进一步的肯定并在全球范围内得到广泛应用［7,8］。随着新型免疫抑制剂的不断问世，用于LN治疗的临床报告亦逐渐增加。近年MMF已成为治疗LN临床应用较广泛的药物。最初MMF仅用于CYC治疗失败的LN患者，现亦应用于初发的急性期LN患者的诱导治疗。新的生物制剂(biologicagents)虽然在自身免疫病的治疗中渐成潮流，但在SLE的治疗中大多仍处于临床试验阶段。采用B细胞清除疗法的利妥昔单抗（rituxim

6、ab）在传统的免疫疗法失败的LN患者中取得了初步的疗效，但由于价格昂贵，目前尚不能用于临床常规治疗。目前，CYC与MMF的诱导缓解、远期疗效及副作用成为了近年研究的热点。　　2CYC的药理学特征及在LN中的应用　　2.1CYC的药理学特征及作用机制　　CYC是氮芥与磷酸胺基结合而成的化合物，是一种常用的烷基化抗细胞代谢药物，1958年首次人工合成。体外无活性，进入体内后经肝微粒体细胞色素P450氧化，裂环生成中间产物醛磷酰胺。CYC主要作用于细胞分裂周期G2期、S期，对其他各期也有影响，属细胞周期非特异

7、性药物。其主要的免疫抑制机制为：①使T及B淋巴细胞绝对数目减少，早期对B淋巴细胞更明显；②明显抑制淋巴细胞对特异性抗原刺激后的母细胞转化；③抑制对新抗原的抗体反应及皮肤迟缓变态反应；④降低升高的免疫球蛋白水平，长期使用可能出现低丙球蛋白血症；⑤试管内选择性抑制B淋巴细胞功能，减少某些B淋巴细胞自发产生免疫球蛋白。CYC的药理作用与减少B细胞分泌抗体有关，同时还可以抑制T细胞介导的非特异性炎性反应，减少或阻止免疫复合物在肾小球沉积、干扰细胞增殖，有直接及间接抗感染作用。　　2.2CYC在LN中的应用　　目

8、前认为静脉应用CYC是治疗LN的一线药物。有研究报道激素联合CYC治疗狼疮肾炎较单一应用激素能够更快、更有效地缓解肾脏病变、控制肾功能进一步恶化、降低疾病复发率倾向并且不增加副作用发生率［9］。因为CYC与激素分别作用于细胞免疫的不同阶段，CYC作用于免疫系统的定向干细胞，阻抑细胞分化、增殖，从而影响效应细胞，但对效应细胞无直接作用；而干细胞分化至效应细胞需要一定时间，故其作用缓慢而持久。激素则直接作用于效应细胞，起效快而作用短暂，并可诱导