血红素加氧酶-1在支气管哮喘中的作用与其机制分析

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1、血红素加氧酶．1在支气管哮喘中的作用及其机制研究刖舀支气管哮喘是儿童时期一种常见的慢性气道炎症，其发病率在逐年上升。支气管哮喘的发病机制十分复杂，一般认为是因体内ThlFfh2类细胞因子失衡及由此引起的杳R关炎症细胞、细胞因子、趋化冈子和粘附分子等参与所致。新近研究表明Treg细胞、CD40。CDl54共刺激途径及TLR与Th0细胞问相互作用在促进nO细胞向Thl／Th2分化中起着重要作用。调节性T淋巴细胞(RegulatoryTcell，Treg)是一类通常以抑制方式调抑其他细胞功能的T淋巴细胞亚群，其中CD4+CD25+Treg细胞是自然存在于体内的调节性T

2、淋巴细胞[I】，是Treg细胞的主要组成部分。CD44CD25+Treg细胞在支气管哮喘中通过Treg细胞表面CTL一4与其它细胞如APC细胞、淋巴细胞等以相互接触的方式作用，抑制1L．2分泌，来抑制细胞增殖，并分泌细胞因子TGF．D、IL．10来发挥免疫调节作用[¨J。CD40是分子量为50kDa的TNF受体家族成员，不仅表达于B细胞和某些肿瘤细胞，而且在专一和非专一抗原递呈细胞(AntigenPresentingCell，APC)如：巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞(DC)、内皮细胞、上皮细胞段成纤维细胞}=表达。CD40介导T细胞对B细胞的存活、生长和分化，

3、激活CD40是B细胞功能、免疫球蛋白类别转换以及细胞凋亡抑制作用的关键[”。CD40L即CD40配体，又称CDl54，是在研制鼠mAb5c8时发现的TNF家族成员。CDl54主要表达于活化成熟CD4+T淋巴细胞及其它细胞如DC、NK细胞、单核细胞、肥大细胞及嗜酸性粒细胞(Eosinophil，EOS)【4⋯。CD40一CDl54共刺激途径在哮喘抗原递呈、过敏原致敏、炎症反应及调节细胞增殖分化、生长抑制和凋亡等不同细胞反应中均起重要作用。CD40一CDl54相瓦作用可导致由CD40介导的APCs和B淋巴细胞的活化及由CDl54介导的T淋巴纲胞的激活(6】，从而调节

4、某些细胞因子如IL一8，巨噬细胞炎症蛋白一1c【(MacrophageInflammatoryPeptide，MIP—la)，TNF-o【，IL一12的产生，促使IL一5释放、EOS的增加和化学趋化，从而导致抗原刺激诱发的气道高反应性口】。TLR是IL—l受体超家族成员，属I型跨膜蛋白。目前哺乳动物和人类已发现10种TLRs，它们分别识别不l司的外源性配体。机体内众多细胞表达TLRs，尤其是参与机体第一道防线的DC、巨噬细胞、肥大细胞及T淋巴细胞等，其中与哮喘密切相关的有TLR一2、TLR一3、TLR一4和TLR．9等。研究显示TLR信号传导可通过以下途径调节T

5、hl／Th2平衡：①诱导DC成熟，使其表达MHC11类分子、共刺激分子、并增加前炎症因子，诱导Th0细胞向Tbl类型细胞转化【s]。因而，在哮喘时，激活TLR信号传导途径可使哮喘症状减轻。近来有研究表明TLR信号传导途径在哮喘中起着双重作用，一方面在高剂量LPS作用下表现为抑制炎症的作用，而低剂量的LPS则使炎症加剁，推测由于低剂量LPS不足以诱导Thl反应，这表明TLR信号传导途径在诱导Th2反应中也起着重要作用[91。②作用于Treg细胞，通过分泌IL．10和TGF—B而抑制ThltTh2反应㈣。③调节肥大细胞反应。LPS可经TLR．4信号传导途径激活肥大细

6、胞，使其分泌IL一1B、TNF—a、IL．6和IL一13等【ll】，参与哮喘发病。血红素加氧酶(HeineOxygenase，HO)是虹红素代谢途径中的限速酶，催化血．红素转化为等分子量的胆绿素、CO和游离铁。它有三种同工酶。为不同基因的产物。HO一1是HO的可诱导形式，在细胞受到氧化应激时表达，其分子量为32kDa：HO．2是HO的组成性表达形式，存在于内皮细胞和神经元内；HO．3是新近发现的同工酶，功麓尚不清楚。血红素、氧化剂、细胞因子、低氧、高氧、氧自由基利一氧化氨等使机体处于氧化应激状态，均能诱导HO—l表达。近年来大量基础和临床研究证明，HO一1基因作

7、为体内保护基因，表达后不仅具有抗氧化应激作用，更为重要的是HO．1催化血红素产生的胆绿素、胆红素、CO在体内具有十分重要生理功能‘12。61。目前认为HO一1催化血红素产生的CO是内源性CO的唯一来源Il”，因而CO的生理功能在某种程度上反应了HO一1的功能。众多体内外研究表明HO．1及其催化血红素产生的胆绿素、胆红索、CO均有显著的抗炎作用。这种抗炎作用表现为：①减少炎症细胞在局部的浸润。②抑制前炎症因子如TNF—Q、IL-1p、巨噬细胞炎症蛋白刈j(MaerophageInflammatoryProtein1p，MIP一18)和GM—CSF的产生。③促进抗炎

8、细胞因子IL．10的释放