人脑星形细胞肿瘤il-8、sdf-1和cxcr4的表达与其与血管生成的关系

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1、第三军医大学硕士学位论文人脑星形细胞肿瘤IL一8、SDF一1和CXCR4的表达及其与血管生成的关系．^L-．▲一月IJ旨脑胶质瘤是中枢神经系统中最常见的肿瘤，占颅内肿瘤的40％。针对胶质瘤的治疗至今未能取得突破性的进展，原因之一是胶质瘤的发生机理还未能阐明。近些年对新生血管在肿瘤形成和增殖过程中的作用的重视促进了抗肿瘤血管生成的研究和应用，血管生成和抗血管生成策略成为肿瘤治疗的热点[10】。而近几年，趋化因子及其受体作为一类肿瘤血管生成调控分子日益受到人们的关注，相关的研究进展使人们对趋化因子及其受体生物学功能的认

2、识从调节白细胞定向迁移的炎症因子扩展到能够影响肿瘤的生长、侵袭和演进等生物学行为的肿瘤相关分子，并为肿瘤治疗提供了新的思路‘4—61。趋化因子是拥有40—50种蛋白质的家族，在结构上有较大的同源性，含有四个保守的半胱氨酸残基。根据蛋白质中前两个半胱氨酸残基相对位置的不同可将此类因子分为四类：cXc(Q趋化因子)、CC(B趋化因子)、C(Y趋化因子)和Cx3c(6趋化因子)，其中CxC又可以根据其第一个半胱氨酸前是否具有ELR序列而分为ELR+和ELR一两类。已有研究发现，促进肿瘤血管生成的信号转导通路均与ELR+c

3、xC趋化因子有关。IL一8属于ELR+CxC类趋化因子，可直接作用于血管内皮细胞促进血管生成[7]。如VEGF对内皮细胞的激活可以使抗凋亡分子Bcl一2表达上调，而Bcl一2反过来能促进内皮细胞表达IL一8，并以自分泌和旁分泌的方式使内皮细胞保持血管生成表型[8】。另外还发现EGF和HGF所诱导激活的信号转导通路也能导致肿瘤组织中IL-8表达增加以及相应的血管生成效应【9’10】。这一结果表明，IL一8产生以白分泌或旁分泌形式刺激肿瘤血管新生，增加肿瘤中微血管密度，促进肿瘤生长。、我们已证实，人脑胶质母细胞瘤细胞系

4、U87细胞产生IL一8，CxcR4活化后可上调IL一8和VEGF的分泌表达，同样的作用亦在从U87细胞系中分选的肿瘤干细胞上证实[111。已有研究证实IL一8在肺癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤组织中有表达[12’161，但目前有关于IL一8在脑胶质瘤组织中与vEGF等促血管生成因子之间的相互关系，及其与临床病理分级的意义尚不清楚。趋化因子受体CxCR4与肿瘤侵袭性生长和血管生成有密切联系‘17。201，我室既往6第三军医大学硕士学位论文研究已证实人胶质瘤细胞系u87、SHG一44、cHG一5及血管内皮样细胞E

5、CV-304均有不同程度的功能性cxCR4表达，并随胶质瘤细胞系的恶性程度增高cxCR4表达增强[21，221。脑胶质瘤组织中CxcR4的表达与脑胶质瘤的微血管密度密切相关‘23，241。CxcR4是在其唯一配体SDF—l刺激活化后发挥其生物学效应，而SDF—l在脑胶质瘤中的表达情况、分布特征和cxCR4在肿瘤组织中共同表达分布有何特点尚不清楚，所以我们想更进一步了解SDF一1和CxcR4在胶质瘤中的分布特征及其与血管生成的关系。本实验以人脑胶质瘤组织为材料，深入观察IL一8、SDF一1和CXCR4在人脑胶质瘤组织

6、中的表达分布情况及其与微血管密度的关系，与胶质瘤的血管生成、分级、发展的关系，揭示其在胶质瘤血管生成过程中所起作用。研究内容分以下两部分：(1)人脑星形细胞肿瘤IL一8的表达及其与血管生成、临床病理分级的关系。(2)人脑星形细胞肿瘤SDF一1和CXCR4的表达及其与血管生成的关系。第三军医大学硕士学位论文第一部分IL一8在星形细胞肿瘤中的表达及其与血管生成、临床病理分级的关系近年来发现，趋化因子及其受体在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要而复杂的作用。白细胞介素8(interleukin8，IL一8)是一种ELR+cx

7、c类多功能趋化因子，它在机体免疫应答、参与炎性反应等方面起重要作用。Koch等[25]首次证实了IL一8能促进鼠角膜血管生成，诱导人脐静脉内皮细胞增殖和迁移。此后陆续发现IL一8对肺癌、前列腺癌、乳腺癌等多种肿瘤的血管生成有促进作用。脑胶质瘤血管丰富，IL-8与血管生成相互关系及其临床病理学意义报道尚少。本部分研究是利用胶质瘤组织芯片，研究IL一8和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)在不同病理分级的胶质瘤组织中的表达情况，及与微血管密度(microvesse

8、ldensity，MVD)的相互关系，探究这两种因子在胶质瘤的血管生成中所起的作用。一、材料(一)主要设备和产地组织芯片仪脱水机病理组织漂烘仪切片机YS一130—U型超净工作台3111型C02培养箱TGL一16G型台式高速离心机90—2型磁力搅拌器CK40—F200型倒置显微镜LDZX一40BI型压力蒸汽灭菌器WH一3微型涡旋混合仪AA一200型电子天秤HH