人脑星形细胞肿瘤il-8、sdf-1和cxcr4的表达及其与血管生成的关系

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1、第三军医大学硕士学位论文人脑星形细胞肿瘤IL一8、SDF一1和CXCR4的表达及其与血管生成的关系摘要恶性胶质瘤是中枢神经系统常见的肿瘤之一，血管生成在肿瘤的生长、侵袭和演进中起重要作用。这一过程受到促血管生成因子和抗血管生成因子以及相应受体的精密调节。近年来趋化因子及其受体作为一类肿瘤血管调控分子日益受到人们的关注。我室新近研究证实，白介素一8(Interleukin．8，IL一8)在胶质瘤细胞系U87和肿瘤干细胞中分泌、表达，且CXcR4(chemokinereceptor4)与其配体SDF一1(stro

2、malcell．derivedfactorl)结合后，可上调胶质瘤细胞和肿瘤干细胞的IL一8和VEGF的分泌、表达量。为了进一步研究IL一8及SDF一1／CXCR4生物轴在人脑星形细胞肿瘤中的表达、分布情况及与肿瘤血管生成的关系。本实验以不同级别的星形细胞肿瘤组织为材料，应用组织芯片技术，通过免疫组织化学染色、激光共聚焦显微术，检测上述趋化因子和受体在瘤组织中的表达情况，及其与肿瘤血管生成的关系，探究趋化因子及其受体作为肿瘤相关分子在影响肿瘤的分级、生长、侵袭和演进等方面的生物学作用，为脑胶质瘤治疗提供新的思

3、路。主要结果和结论如下：1．组织芯片的构建。构建共153位点的组织芯片，其中含不同分化程度人脑星形细胞肿瘤45例，每例3个点，共135位点，毛细胞型星形细胞瘤5例(WHOI级)，15位点；弥漫性星形细胞瘤22例(WHOII级)，66位点；间变性星形细胞瘤8例(WHOIII级)，24位点；胶质母细胞瘤10例(WHOⅣ级)，30位点；正常脑组织6例，18位点。采用免疫组织化学染色，分别检测组织芯片IL一8、VEGF和血管内皮标记物CD34的表达情况。结果显示，45例不同级别的脑胶质瘤均表达不同强度的IL一8和VE

4、GF，且随着胶质瘤恶性程度增高而增强，III级、Ⅳ级明显高于I级jII级，并具有统计学意义。作为阴性对照的6例正常脑组织中的IL一8、VEGF表达均为阴性。IL一8表达主要位于瘤细胞的细胞浆，偶见于浸润的炎症细胞。VEGF表达主要位于瘤细胞的细胞浆，部分可见于内皮细胞的胞浆。计算CD34阳性的肿瘤微血管密度(MVD)发现，IL一8、VEGF表达同MVD呈正相关，IL一8表达同VEGF表达之间亦为正相关。MVD同患者的性别、年龄之间无显著差异。2．30例手术切除后脑胶质瘤新鲜组织，病理分级为弥漫性星形细胞瘤(w

5、HOⅡ4第三军医大学硕士学位论文级)10例、间变性星形细胞瘤(wHOIII级)10例、胶质母细胞瘤(wH0Ⅳ级)10例。肿瘤组织连续冰冻切片，CD34、sDF一1、CxcR4两两进行间接免疫荧光双标记，用激光共聚焦显微术观察。sDF一1、cxcR4平均荧光强度随肿瘤级别的增高而增强，III级、Ⅳ级的荧光强度明显高于II级。SDF一1与CxcR4共表达，定位于血管内皮细胞和肿瘤细胞的胞膜与胞质。在高级别的肿瘤组织中CxCR4的荧光强度高于sDF一1。综上所述，IL一8、SDF．1／CXCR4的表达均与肿瘤血管生

6、成密切相关，不同级别的星形细胞瘤中表达有差异，并随着肿瘤级别的增高而增多、增强。关键词：胶质瘤；IL一8；VEGF；趋化因子受体CxCR4；血管生成第三军医大学硕士学位论文ExpressionofIL一8，SDF一1andCXCR4inhumanastrocytictumorsantIitsrelationship●J1●wlthanglogene警lsAbstractGliomaisthemostcommontumorinthecentralnervoussystem．Angiogenesisplaysan

7、importantr01eintumorgrowth，inVasionandprogression．Theprocessispreciselyregulatedbyproangiogenicfactorsandantiangiogenesisinhibitors．Intherecentyears，chemokinesandtheirreceptorshaVebeenf6undtobecrucialfbrangiogenesis．0urpreviousstudieshaVeshownthat91ioblasto

8、maceUlineU87andtumorstemcellscanproduceinterleukin一8(IL一8)．WhenbeingactiVatiedbyitsligandSDF一1，CXCR4canstimulatethesecretionofIL一8andVEGFbygliomacellsandtumorstemcells．ForfurtherstudyontheexpressionofI