金省异黄素治疗ⅱ型胶原诱导型关节炎大鼠的实验分析与其机制探讨

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1、扬州大学硕士学位论文．j上--^一刖吾8CIA大鼠是兼有体液免疫及细胞免疫的慢性免疫性炎症的动物模型，在临床表现、组织病理学特征、免疫学改变及发病机制等方面与人类RA有许多相似之处，所以被公认为是研究RA发病机制的经典动物模型，同时也是研究RA治疗药物的理想动物模型之一Il埘。金雀异黄素(genistein，Gen)又称为染料木素，是一种来源于豆类植物和齿状植物的异黄酮类化合物，其化学名为4’，5，7．三羟基异黄酮。前期国内外实验研究表明，Gen具有抗肿瘤、防辐射、抗衰老、神经保护、预防神经退行性疾病及妇女骨质疏松、调节血脂、

2、降低血中胆固醇，预防和治疗动脉粥样硬化等作用。gen抗肿瘤最重要的机制就是下调肿瘤细胞血管内皮生长因子的表达，从而抑制肿瘤细胞的血管生长以及侵袭【3训。我们前期的实验也证实Gen能够抑制滑膜成纤维细胞的增殖，调节其凋亡蛋白的表达，并能降低成纤维样滑膜细胞分泌IL．1D、TNF吨等炎症因子【51。类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种常见的以关节组织慢性炎症性病变为主要表现的自身免疫性疾病，由于其发病机制的复杂性及其治疗后的易复发等原因，在医学界一直是一个重要的研究领域。临床表现主要以受累关节疼痛、肿

3、胀、功能下降，病变呈持续、反复发作等。RA是一种复杂性疾病，多种关键性因素在RA发病过程的多个环节发挥重要作用，在全球的总患病率为0．5％-1％，在我国为0．32％．0．36％，是造成人群丧失劳动力和致残的主要原因之一，严重影响了患者的生活质量和身心健尉引。RA最主要病理特征是关节滑膜血管新生和对关节破坏力极强的血管翳形成。近来研究表明，滑膜成纤维细胞(fibroblast．1ikesynoviocytes，FLS)在RA的病理过程中起着非常重要的作用，它们参与了炎症和血管新生的整个过程，在RA滑膜病理过程中起着关键性作用，滑

4、膜细胞增生与滑膜细胞的增殖与凋亡失衡有关，它的凋亡不足参与了RA的发病，而细胞因子的异常表达是引起滑膜凋亡障碍的始动环节，在RA的发生、发展中扮演了关键的角色【_卜91。在RA早期，滑膜衬里层许金鑫：金雀异黄素治疗II型胶原诱导型关节炎大鼠的实验研究及其机制探讨竺细胞即发生增生、肥厚，由正常状态的1．3层增厚达到10层或10层以上。滑膜细胞形成血管翳，从滑膜边缘逐渐扩展覆盖于关节软骨表面，一方面阻断了软骨从关节滑膜液中摄取营养，使软骨表面破溃，并中断了关节滑膜局部氧供，破坏正常结构；另一方面TNF—a、IL-l13等多种细胞因

5、子还可刺激增生的关节滑膜细胞、软骨细胞、滑膜成纤维细胞等细胞释放胶原蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)等加强关节炎症反应，降解蛋白多糖和胶原等细胞间质，这两类酶是引起RA关节软骨破坏的重要原因，最终导致关节炎症加重、关节结构破坏、关节功能丧失掣101。滑膜的血管新生是RA发病机制中最重要的病理改变之一，也是目前治疗RA的新靶点。尽管RA的病理机制尚未完全阐明，但关节炎症和关节滑膜及软骨表面的血管新生是RA病理过程的中心环节已得到公认【I¨。血管新生是RA滑膜炎症得以持续的重要原因。血管新生是一个涉及内皮细胞、细胞外基质、可溶性

6、因子的复杂的、多步骤的、协调的连续过程，主要受血管生成促进因子如血管内皮生长因子(VEGF)、金属蛋白酶(姗Ps如MMP．1、2、9)等的调节。滑膜组织增生肥大引起局部缺氧，促进了血管新生，而血管新生又为局部输送了充足的生长因子和细胞因子，使得炎症和滑膜增生持续发展【12】。VEGF主要由内皮细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞等产生是一种同时具备促进关节滑膜血管增生和增强血管通透性的生长因子。而MMPs参与基底膜降解和细胞外基质的重建，在血管生成过程中的作用至关重要。MMPs被认为是细胞外基质(extracellularmatri

7、xc，ECM)组成成份降解过程中必不可少的酶，其可以降解的成分包括胶原纤维、弹力纤维、各种糖蛋白及蛋白多糖等。各种MMPs间有一定的底物特异性，其中MMP．2和MMP．9能降解明胶，MMP．1能降解II型胶原，均是ECM的主要成分，而新生血管形成过程中的首要环节是毛细血管内皮下基底膜降解，所以MMPs在促进关节滑膜血管新生过程中发挥重要作用【13】。关节炎症和关节滑膜的血管翳形成是RA病理过程的中心环节，若能控制关节炎症反应，减少甚至切断关节滑膜的血液供应，就能抑制关节滑膜增殖，阻断其病理过程，达到治疗的作用。到目前为止，RA

8、的发病机制尚未完全明确，也没有一种疗效确切的治疗RA的药物。最近，生物制剂如TNF．0t拮抗剂和IL．1受体拮扬州大学硕士学位论文塑抗剂等在临床上应用于治疗RA已经取得了公认的疗效【14】，且毒副作用较小。但是生物制剂价格昂贵，使其应用受到限制。同时临床的实验研究发现了许多药