度洛西汀对大鼠不同器官血管环的舒张作用

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1、山西医科大学硕士学位论文前言度洛西汀(Duloxetine，DLX)，化学名为：(+)一(S)一氮一N一甲基一1，一(卜萘氧基)一2一噻吩丙胺盐酸盐，是5一羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取的双重抑制剂⋯。2004年8月，FDA批准用于重型抑郁症的治疗，而后批准用于治疗糖尿病周围神经痛、广泛性焦虑症、纤维肌痛、女性压力性尿失禁【2,3,4】。DLX抑制5-HT和NE的再摄取能力强，且作用均衡，2004年上市至今已成为全美乃至世界临床一线抗抑郁药【5】。许多非心血管系统治疗药物经常会引起心血管效应【6J。由于DLX对5-HT和NE再

2、摄取的双重抑制作用强大，其对心血管系统的不良反应更加受到关注17j。国外有研究报道，DLX(40．120mg／d)治疗抑郁症9周的临床试验过程中，与安慰剂组对比，血压无明显变化，在最大剂量(120mg／d)时收缩压和舒张压增加平均小于2mmHg[8

3、。另有报道，在DLX(80．120mg／d)治疗抑郁症长达一年的临床试验中，有0．5％(7／1279)的病人因出现血压升高而中止服药【9J。ThaseME等人建议服用DLX治疗抑郁症时应该在用药前和用药的整个过程中密切测量血压【l⋯。DLX可引起心动过速，大剂量服用时能引起明显的心动过速，甚至在没

4、有心血管疾病的受试者身上也出现类似现象【111。Gahimer,J．等人集中分析了23983例DLX治疗的病人病例，研究报道在药品说明的服用剂量范围以内(最大剂量120mg／d)，O．3％(20／5686)的病人出现QT间期改变，大于60ms[12J。在服用超过治疗剂量的DLX临床试验中，健康志愿者从120mg．400mg／d服药16天后，DLX增加仰卧位收缩压和舒张压，最大值比标准收缩压增加12mmHg，舒张压增加7mmHg。仰卧位脉搏随着剂量的增加而逐渐增加，在DLX(400m∥d)服用四天后脉搏比标准增加10．12bpm。DLX(320

5、mg／d)J]艮用三到四天后直立血压和脉搏达到最高水平，与报道的体位相关性不良反应无关。所有受试者的生命体征在停药后1～2天恢复正常。短期内服用超治疗剂量的DLX直到400mg／d虽不能被耐受，但没有引起严重的临床不良反应事件【l31。有报道称【9】，度洛西汀增加平均心率和血压可能与去甲肾上腺素神经递质效应有关。目前，DLX对血管的直接作用及作用机制未见报道。本实验将采用离体血管张力记录实验方法，观察DLX对大鼠离体胸主动脉环张力的影响，并探讨其作用机制，再进一步观察DLX对大鼠其他器官离体动脉环的影响。山西医科大学硕士学位论文材料与方法1实

6、验材料1．1药物度洛西汀(Duloxetine)，中西医制药有限公司(上海)，批号100701。哌唑嗪(Prazosin)，信谊药厂有限公司(上海)，批号110101R。坎地沙坦(Candesartan)，圣化曦药业有限公司(重庆)，批号080710。赛庚啶(Cyproheptadine)，复旦复华药业有限公司(上海)，批号100503。去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)，武汉同兴科技生物有限公司，批号H413451。KB．R7943，Tocfis公司，BathNO1B／84027HEPES，AMRESCO公司，CAS7365

7、—45．9。氯化钾、氯化钠、氯化镁、氯化钙、葡萄糖全为市场购买的优级纯。尼卡地平、4．氨基吡啶、乙酰胆碱、四乙胺、格列苯脲、氯化钡全购自Sigma公司。1．2实验所用溶液的配制方法生理盐溶液(PSS)n4

8、，成分是：氯化钾5．8，氯化钠144，氯化镁1．2，氯化钙2．5，葡萄糖11．1，HEPES5，浓度单位为mmol·L一。高钾PSS，成分是：氯化钾60，氯化钠89．8，氯化钙2．5，氯化镁1．2，葡萄糖11．1，HEPES5，浓度单位为mmol·L～。度洛西汀溶液的配制：称取20mg度洛西汀，用6mL蒸馏水溶解为10’2mol·L‘1的母

9、液，冷冻保存，实验前用蒸馏水稀释成需要浓度。NE溶液的配制：用10mL的蒸馏水稀释2mL针剂制成浓度为10弓mol·L。的母液，冷冻保存，实验前用蒸馏水稀释成需要浓度。。赛庚啶的配制：用6mL的蒸馏水溶解2mg赛庚啶配成浓度为10。3mol·L‘1的母液，冷冻保存实验前用蒸馏水稀释成需要浓度。哌唑嗪溶液的配制：用2mL的蒸馏水溶解lmg哌唑嗪配成浓度为10’3mol·L‘1的母液，冷冻保存，实验前用蒸馏水稀释成需要浓度。坎地沙坦溶液的配制：用9mL的蒸馏水溶解4mg坎地沙坦配成浓度为lmmol·L。1的溶液，冷冻保存，实验前解冻使用。Ach溶

10、液的配制方法同NE溶液。四乙胺、KB．R7943、格列本脲、尼卡地平、氯化钡、氯化钙、4一氨基吡啶溶液：使用时均配成所需浓度。实验中提及的所有浓度都为加入浴管里的终