丹参制剂醇沉工艺的机理分析

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1、缩写、符号清单、术语浙江大学硕士学位论文缩写英文全称中文全称下标M撒ularMolecularformSPCEASCEASSP①AADDDissociationconstantThesupernatantqualityofperconcentratedex缸actFittingcoefficientFittingcoe伍ciemWatercontentAverageabsolutedeviationsDistributioncoefficient分子形态解离常数单位浓缩液产生的上清液的量拟合系数含水量平均绝对偏差分配系数HPLCHi曲performance

2、liquidchromatography高效液相色谱UVUltraviolet紫外VIII浙江大学硕士学位论文第1章绪论1．1醇沉工艺概述醇沉是中药制药中应用广泛的一种分离技术。中药材经过热水煎煮提取有效成分的同时，也会提取出大量的水溶性杂质。醇沉工艺通过向水提物中加入乙醇，利用有效成分和杂质在上清液中保留能力不同实现分离。通过调整加醇量可以去除蛋白质、糖类、鞣质、色素、无机盐等多种杂质。通常"-3含醇量为50％．60％时可除去淀粉等杂质；含醇量达60％时，可使无机盐开始沉淀；含醇量达75％以上时，可除去蛋白质等杂质；含醇量达80％时，几乎可以除去全部的淀

3、粉、多糖、蛋白质、无机盐类杂质，但是鞣质、水溶性色素、树脂等不易除去【1]。目前文献中考察醇沉工艺的参数包括：目标含醇量【2。】、初膏浓度14]、乙醇用量、沉降颗粒形态【51、醇沉上清液pH值【61、醇沉静置温度【71和醇沉时间等。由于具有操作步骤简单，溶剂安全无毒，设备成本相对低廉，能显著提高药液澄明度等优点【8】，醇沉工艺能大规模地用到工业生产中。醇沉工艺应用于中药注射液的生产中具有一些鲜明特点【9】。第一，醇沉通常是药材提取后的第一步除杂工艺，对最终产品质量影响大。第二，不同品种注射液醇沉次数不同，经常使用多次醇沉。多次醇沉后，最终上清液乙醇浓度高，

4、体积分数在80％以上。第三，醇沉工艺经常与其他分类工艺组合使用。针对不同的杂质类型和含量，有不同的工艺组合，如“浓缩+醇沉+浓缩+水沉”、“浓缩+醇沉+加碱沉淀”、“浓缩+醇沉+浓缩+液液萃取”等。1．2丹参注射液研究进展中药注射液(traditionalChinesemedicineinjection，TCMI)是以中医理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药和天然药的单方和复方中提取的有效物第1章绪论浙江大学硕士学位论文质，可以注入人体内包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，或供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液【l01。近年来中药注射液

5、在国内得到了广泛的应用。合理的生产工艺和完善的质量标准是中药注射液质量控制的关键环节【1¨。因此对中药注射液的再评价及生产工艺亟待研究。1．2．1丹参物质基础研究进展丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salviamiltiorrhiza)的干燥根及根型12】。水溶性酚酸类化合物被认为是丹参的有效成分【l31，主要包括丹参素(DSS)，丹酚酸A(SaA)，丹酚酸B(SaB)，迷迭香酸(RA)，原儿茶醛(PA)，咖啡酸(CA)和紫草酸(LA)等[14-18]。酚酸具有多个酚羟基，属于多酚类化合物。由于结构上的联系与差异，各酚酸之间存在着复杂的相互转化关系。中药制剂

6、的稳定性是质量评价的一个重要方面，国内学者在酚酸类化合物的稳定性和相互转化等方面做了大量研究。张春光【19】考察了SaB在不同pH缓冲液下的稳定性，发现在pH值为1．7的范围内，酸性越强，SaB的稳定性越好。张军【20】的研究发现，温度是影响SaB稳定性的主要因素，并且乙醇体系有利于SaB的稳定。张文芯【21】进一步研究了SaB的半衰期和反应速率常数，发现SaB标准品在水溶液中的降解速度高于在丹参提取液中的降解速度。郭永学【221研究了SaB的降解路线和机理，发现其5个主要降解产物为DSS、PA、CA、紫草酸和丹酚酸E。其中紫草酸和DSS是水解产物，丹酚酸

7、E是苯并呋喃开环产物，PA是氧化产物，而且这些一级降解产物不稳定，会进一步发生水解和氧化等反应。郑辛甜[231应用在线紫外光谱采集系统，实时记录SaB和SaA的反应过程光谱，发现：1)SaB在pH值为8．5、90"C水浴加热条件下，降解过程为两步连续的一级反应，并根据光谱信息和质谱信息推断降解产物主要包括DSS、紫草酸和SaA；2)SaA在不同温度下的转化过程推断为一级反应，推断降解产物包括丹酚酸C、异丹酚酸C等4种酚酸化合物；此外，郑辛甜【23】利用恒温加速法研究了丹参中其他存在的酚浙江大学硕士学位论文第1章绪论酸对SaB稳定性的影响，发现DSS和PA会

8、减缓SaB的降解速度，为SaB的天然稳定剂。丹参物质基础的研究为相