【硕士论文】减肥药利莫那班的结构改造.pdf

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1、摘要摘要肥胖是全世界最大的成年人慢性疾病，其发病类和流行率在逐年上升，由它引起的高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病等一系列代谢综合症直接威胁着患者的生命健康，因此寻找一种能针对各种潜在病因、改善多种心脏代谢性危险因素的减肥药显得十分迫切。利莫那班是首个开发用于肥胖治疗的大麻素受体拮抗剂，对大麻素1型受体有较好的选择性和亲和力，它除具有显著的降低体质量、减小腰围的作用外，还可降低血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白，改善血脂和胰岛素抵抗以及多种代谢综合症。鉴于利莫那班具有以上多种药理作用，我们根据现有文献报道的构效关系，设计合成了23个1，5--芳基吡

2、唑类利莫那班衍生物，其中17个是未见报道的新化合物，其结构经过核磁共振氢谱、碳谱以及质谱确认。以利莫那班为阳性对照品，对其中合成的15个化合物进行了体外药理活性筛选，结果显示4个化合物体外活性较好，对大麻素1型受体抑制作用的浓度与利莫那班在同一个数量级范围内。根据筛选结果，分析了这些化合物的构效关系，为下一步更好地研究提供依据。关键词：减肥药；利莫那班；合成；大麻素受体；拮抗剂减肥药排行榜http://www.ty100.cn/第1章前言1．1肥胖的起因，分类及其危害肥胖是主要是指体内脂肪堆积过多和(或)分布异常，机体能量的摄入超过消耗，多余的能量以脂

3、肪形式贮存，使体质量增加所致。它是一种多因素的慢性代谢性疾病，其发生可能与遗传、饮食和运动习惯有关。按照脂肪在身体分布部位的不同，肥胖可分为腹部型肥胖和臀部型肥胖两种，腹部型肥胖又称向心性肥胖或苹果形肥胖，脂肪主要沉积在腹部的皮下以及腹腔内，四肢则相对较为细瘦。臀部型肥胖者的脂肪主要沉积在臀部以及大腿部，又称非向心性肥胖或梨形肥胖【l】；有明确病因者为继发性肥胖，若无明显病因则称为单纯性肥胖。肥胖不但影响体态和活动，而且还是许多慢性病的危险因素，与高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病、脑血管意外、骨关节炎、呼吸睡眠暂停等，特别是内脏脂肪堆积常伴随胰岛

4、素抵抗或II型糖尿病、高尿酸血症等所谓的代谢综合症发生密切相关【2钏。世界卫生组织(WHO，、Ⅳ0rldHealthOrganization)宣布肥胖是最大的全球成年人慢性疾病，二十一世纪，肥胖的流行将潜在的导致平均寿命的缩短岭l。1．2国内外肥胖现状世界上用于衡量超重和肥胖的统一标准是体重指数(BMI)，BMI的定义是以人的体重(kg)除以身高的平方(m2)。亚洲成年人可根据表1．1指标来判断被测者是否肥胖【61。减肥药排行榜http://www.ty100.cn/第1章前言表1．1弧洲成年人肥胖诊断标准类别BMI／kg*m‘2体质量过低J下常范围肥

5、胖前期I级肥胖II级肥胖<18．5l8．5～22．923～24．925～29．9≥30物质生活条件的改善和饮食结构的不合理，使得超重和肥胖症的发病率逐年攀升，肥胖的发生率在发达国家中明显地增长，而在不发达国家中目前增长的比率也很高。据WHO的统计结果表明，目前全球有超过10亿成年人BMI超重，其中至少3亿人肥胖【7】，在美、日、法、德、意、西、英七个国家，肥胖人数已经达到1．27亿，其中美国的人数占一半。目前在20岁以上的美国成年人中，腹部肥胖的流行率高达46％，至tJ2012年，美国肥胖人口将会增至1．68亿人l引，每年肥胖造成的直接与间接死亡达30

6、万，用于治疗肥胖症的费用高达990亿美元p1；而英国国家饮食与营养调查的结果显示：英国成人的腹部肥胖流行率高达27．5％。全世界肥胖症患者将每5年增加l倍的趋势增多【l】，如果不采取任何有效措施，到2015年超重人数将到达15亿。·在我国，由于生活水平的提高，肥胖人数发病率急剧上升，肥胖人群达7000万(不包括儿章肥胖)，是成年人总数的14．6％，从北京召开的第一届国际减肥大会上获悉，我国成年人体重超重比例约20％～30％，大城市己达35％～40％；过去十年罩，学生肥胖患者中女生从3％上升至7％，男生从2％上升至8％，超重人数则是肥胖人数的三到四倍，其

7、中北京市区15～54岁人群中有93力J人发生肥胖【9】O肥胖成为仅次于吸烟之后的第二个可以预防的致死原因，已成为现代社会的文明病，与艾滋病、吸毒、酗酒并列为世界性四大医学社会问题，医学界还把与肥胖有关的冠心病、高血压、高脂血症、糖尿病、脑血管意外称为“死亡五重奏”【l01。肥胖严重危害着人类健康，世界卫生组织认为，不久的将来，肥胖症将成为全球首要的健康问题【1，11】。2减肥药排行榜http://www.ty100.cn/第1章前言1．3大麻素与肥胖的关系早在1845年就曾报道大麻有改变胃口和食欲的药理作用，直到过去的十多年罩才对内源性大麻素系统作了较

8、深入的研究。研究表明，大麻素主要活性成份A9-THC和内源性大麻素在动物模型实验时可刺激食欲和