16α，17α-二羟基甾体缩醛反应立体选择性的研究

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1、2005年1月中文摘要16仅，17a一二羟基甾体缩醛布地奈德是一个不含卤素(氟)的糖皮质激素，具有较高的局部／系统作用比，被广泛应用于哮喘的吸入治疗。布地奈德在22位具有R／S两种异构体，二者药理活性差别很大。本文针对布地奈德22位立体选择性的问题，采用不同的反应原料与正丁醛缩合制得布地奈德，通过HPLC及毛细管电泳分离异构体，研究其选择性。主要包括以下内容：21一乙酰氧基一16a．羟基氢化泼尼松与正丁醛经过缩合得到2l-乙酰氧基布地奈德，然后在碱性条件下水解掉21位酯基制得布地奈德。当反应物21-乙酰氧基一16tx．羟基氢化泼尼松与

2、正丁醛摩尔比为1：2．5，浓度为0．05921-乙酰氧基-16Ⅸ一羟基氢化泼尼松／mL溶剂时，反应收率85％，两种异构体22R：22s。40：60。21一乙酰氧基．16et．羟基氢化泼尼松在碱性条件下水解掉21位酯基得到16tx一羟基氢化泼尼松，收率97％。16a-羟基氢化泼尼松为原料，与正丁醛缩合得到布地奈德。以70％高氯酸作催化剂，16a．羟基氢化泼尼松与催化剂摩尔比为1：4，室温下反应3h，收率96％，两种异构体22R：22S一85：15。用微波催化16n．羟基氢化泼尼松与正丁醛的缩合反应，微波辐射60s，收率91％，两种异构体

3、22R：22S≈75：25。改变缩合反应物为地奈德，与正丁醛经转缩醛反应得到布地奈德，收率95％，两种异构体22R：22S一70：30。此外，本文对R／S异构体的检测也进行了研究，结果表明，HPLC可以分离布地奈德22R／22S两异构体，但未能分离21一乙酰氧基布地奈德。采用毛细管电泳方法，可以分离21一乙酰氧基布地奈德的两异构体。关键词：布地奈德立体选择性缩醛甾体Budesonide，16ct，17岱一acetalofpregnanederivative,WSSaglucocortieoidwithouthalogen．Budeso

4、nidehadahiighratiooftopical-to·systemicactivityandwasusedforthetreatmentofasthmawidely．ThereweretwodiastereoisomersofBudesonideduetotheC22chiralcenter,butthepharmacologicalactivityofthetwodiastereoisomerswasquitedifferent．弧estercoselectivityofC22ofBudesonideWasinvestiga

5、tedinthispaper．Budesonidewassyntllesizedfromdifferentmaterialsand谯eratioofthediastereoisomersweredeterminedbyHPLCandCE．ThemainworkWaSdescribedasfollowing：Budesonidewasobtainedfromthehydrolysisof21一OAcbudesonide，whichWasobtainedbytheacetalizatonof21-OAc-16c(一hydmxypredni

6、solonewithn-butyraldehyde．Whenthemolarratiobetween21一OAc一16a-hydroxyprednisoloneandn-butyraldehydewasl：2．5andtheconcentrationof21．OAc-16ct—hydroxyprednisolonewas0．059／mL(solvent)．a85％yieldofaproductcontaining22Rto22Sas40：60wasobtained．16ct-hydroxyprednisolonewasobtained

7、ina97％yieldbythehydrolysisof21·OAc一16ct-hydroxypreduisoloneinbase．Acetalizatonof16ct-hydroxyprednisolonewithn-butyratdehydeWascatalyzedbyperchloricacidwiththemolarratiobetween16ct-hydroxyprednisoloneandperchloricacidas1：4．Atroomtemperaturefor3h．a96％yieldofaproductcontai

8、ning22Rto22Sas85：15wasobtained．Acetalizatonof16a-hydroxyprednisolonewithn-butyraldehydewaspromotedbymicrowavei