外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrug

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1、授课章节第三章  外周神经系统药物 PeripheralNervousSystemDrugs第一节  拟胆碱药   CholinergicDrugs授课对象药学本科授课时数2学时授课时间第三学年下学期授课地点教学楼多媒体教室教学要求要求掌握：1.拟胆碱药毛果云香碱的结构、性质和应用2.抗胆碱酯酶药毒扁豆碱、新斯的明、吡斯的明的结构、化学名、性质和应用要求了解：拟胆碱药的构效关系重点难点重  点：拟胆碱药的分类，作用机制难  点：抗胆碱酯酶药物与胆碱酯酶结合的作用方式知识点：毒物与药物的关系，抗老年痴呆药物的新进展教学方法讲授法为主、讨论为辅教具板书结合PPT教学提纲外周

2、神经系统简介，本章内容提要（5min）第一节?拟胆碱药胆碱受体的分类及生理效应拟胆碱药的分类M受体激动剂muscarinicreceptoragonistsM受体激动剂概述（10min）M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。一）人工合成的乙酰胆碱类似物（20min）Ach的结构ACh对所有胆碱能受体

3、部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。Ach的结构改造方法要点：亚乙基上增加一个甲基取代，水解↓。乙酰基→氨乙酰基，酯基稳定性↑。胆碱酯类M受体激动剂的构效关系二）生物碱类M受体激动剂（15min）毛果芸香碱，Pilocarpine叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。毛果芸香碱的稳定性毛果芸香碱的衍生药物三）选择性M受体亚型激动剂（10min）西维美林Cevimeline（M1/M3），2000年上市

4、，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1），槟榔碱衍生物，阿尔茨海默病二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors（20min）乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂一）ACh的生物合成、贮存、释放和摄取二）乙酰胆碱的生物合成及降解三）乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制四）乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制五）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其他类六）典型药物溴新斯的明　NeostigmineBromide（10min）

5、结构特点溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵溴新斯的明的发现代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。与胆碱酯酶的相互作用过程七）进展：非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药（5min）小结：（5min）思考题1．在碱性条件下毛果云香碱将发生那些化学变化？写出其反应式。2．化学名为溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺，这是那个抗胆碱酯酶药？写出其名称及化学结构式。讲授内容   乙酰胆碱（Acetylcholine,ACh）是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按其对天然

6、生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，胆碱受体分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型，N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。   胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）通常也称为拟胆碱药。临床应用的与ACh作用相似的药物，多数为研究ACh的构效关系，设计开发的合成药物。胆碱受体激动剂(一)乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类        对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分，进行结构修饰，发展了

7、用于临床的M胆碱受体激动剂，并总结出构效关系。对ACh分子结构中季铵基的修饰结果表明：正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，具有拮抗活性。对ACh分子结构中亚乙基链的修饰，Ing提出了5原子规律，即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时（H－C－C－O－C－C－N）具有最大的毒蕈碱样活性。亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降，若甲基取代在季氨氮原子的位时，烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用，但二者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值；若甲