药品注册生产现场核查发现的问题及思考

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1、药品注册生产现场核查发现的问题及思考药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。检查依据主要有《药品注册管理办法》、《药品注册现场核查管理规定》和《药品牛产质量管理规范》（2010年修订）。国家食品药品监督管理总局（以下简称“国家总局”）负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理，同时负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；负责组织进口药品注册现场核查；负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查；负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查。省、自治区、直辖市药

2、品监督管理部门（以下简称“省局”）负责本行政区域内的下列药品的注册现场核查：负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查；负责所受理仿制药注册申请的牛产现场检查；负责所受理药品牛产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充中请的生产现场检查；负责木行政区域内的有因核查。目前，该项工作的检查派出机构按级别分为国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验屮心（以下简称“核查屮心”）和各省级检查机构，分别负责国家总局和省局的注册生产现场检查工作。各省级检查机构的检查主体则根据各省的具体情况略有不同，部分省局自行组织，部分委托地方市局组织，部分则委托省局直属机构

3、如省中心组织。辽宁省自省中心负责药品注册生产现场检查工作以来，截止2015年12刀310,共接收药品注册申请166份（按受理号计），涉及的申请事项及申报数量见表11、发现问题情况按照《药品注册现场核查管理规定》附件1药品注册现场核查要点及判定原则的要求，药品注册生产现场检查内容分为五部分：机构和人员，厂房与设施、设备，原辅料和包装材料，样品批量生产过程，质量控制实验室。现场检查过程中发现的问题虽然多数为GMP方面的问题，但药品注册生产现场检查有其自身的特点，更注重申报品种的处方和生产工艺，注重是否能按照申报资料屮既定的生产条件,如实地生产出符合预定用途和注册要求的产品。所以，药

4、品注册生产现场检查更关注品种实际生产吋的处方、生产工艺与申报的一致性以及生产过程的真实性。由于申请事项和品种类型不同，现场检查发现的问题各异。现将涉及品种注册检查的问题分以下类型进行阐述。1.1国内药品生产企业内部改变药品生产场地补充申请现场检查时发现的问题药品生产企业为提高产品质量或生产效率等原因，需要进行生产场地的变更。在变更的同时，大多存在更新主要牛产设备、改变牛产规模（批量）的情况。因该中请形式为批量牛产的状态，一般无前期的研发过程，因此，企业应按经批准的工艺申报，并按该工艺进行生产，原则上不允许在变更生产设备的过程中，为适应新设备的需要而变更产甜的处方和生产工艺（包括

5、工艺过程和工艺参数）。但检查发现，一些企业存在如下状况：1）某原料药精制后进行干燥的干燥设备由热风循环烘箱变更为真空干燥箱，干燥温度由90°C-95°C；变更为55°C-85°C；,干燥吋间由13~15小吋变更为6为小时。2）某原料药由于批量扩大，投料量由75kg变更为240kg,导致工艺参数的变更：①由于成盐罐的体积由1000m3变更为3000m3,于是成盐反应控制罐温度由2°C-6°C变更为-2°C-6°C②成甜干燥时间由15~20小时变更为4~5小时。③结晶保温时间由1.5~3小时变更为40分钟~2小时。3）某口服溶液剂，上次认证时工艺规程中制剂的最终灭菌条件为105°C

6、X15min;变更地址后现行工艺规程中制剂的灭菌条件为100°CX30min,与所执行质量标准中［制法］的灭菌条件一致。4）某中药糖桨剂，原质量标准为部颁标准，未规定处方中防腐剂种类和香精用量，企业按当时中报的处方进行生产。但由于质量标准上升到药典标准后，规定了处方中防腐剂的种类和香精用量故该品种按原工艺规程处方发生了变更，即防腐剂由山梨酸钾变更为疑苯乙酷，香精用量由0.12L变更为1.2LO5）某屮药丸剂，原粉入药药材的灭菌设备发生变更导致灭菌方式发生变化，由ZYW-25型微波灭菌干燥机变更为DZG-1.5多功能屮成药灭菌柜（灭菌条件为115°CX30min）。6）某中药丸剂

7、工艺规程规定处方中两味药材进行115°C40min湿热灭菌后投入牛产，但实际生产时却为先进行辐照灭菌，再进行115°C40min湿热灭菌；另外，两味药材在工艺规程中未规定需进行灭菌后投料，但实际生产时进行了辐照灭菌后再投料生产；原粉入药药材灭菌工艺验证不充分，处方中多味药材需进行115°C40min灭菌，企业只选择一味药材进行灭菌工艺验证，且考察指标只有微生物限度，未对灭菌前后的药材质量变化进行充分评估。1.2药品技术转让申请现场检查吋发现的问题药品技术转让，指药品技术的所有者按照规定的要求