药物制剂开发研究流程

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1、药物制剂开发研究流程⑴前期准备工作（处方前研克人a:文献检索，如果是三类or四类，通过文献检索查询国外处方构成，有那些成分如稀释剂是什么，润湿剂，黏合剂是什么等等，常用的文献检索工具有各国家药典，Merck索弓I，FDA,EMEA,Drugfuture,百度，Google（千万不要小看百度和google,这两个异常强大）等网络工具。通过这些资料的收集，能对原料药和其制剂的专利家族信息，原料药测试方法，药物杂质，溶出方法等进行充分的了解，对后续的工作有指导意义。b:参比制剂的购买，必须是原研厂家可做参比药物的规格，本品种为300mg,最好能每个规格选择至少3批不同批号的产品用于对照制剂研咒。

2、评价的项目有片形，颜色，刻字，包装规格，包装材质，密封系统，棉花和干燥剂，片重，厚度，硬度，水分含量，脆碎度，崩解时限，含量，杂质等。c:辅料采购，对原研药处方组成进行分析后确定使用了的辅料，同时采购可能需要用到的辅料。d:包装材料的采购，参照原研厂家的包装，并结合目前国内及公司本身情况，拟定包材种类，进行米购。e:API的采购，同时进一步了解原料药理化性质，如结构式，分子量，晶型，结晶习惯，溶解度，稳定性，LogP,PKa,熔点，粒径分布，堆/实密度，可压缩性，流动性，吸湿性，比表面积等一列的数据。评价原料药稳定性数据，残留溶剂，原料药的质量标准，原料药的含量，杂质等。注意化学纯度和光学

3、纯度，可以以先采购小样，然后检测择优选择。f：API原料采购回后：测定其物理化学性质后，重点考察其稳定性及与辅料的配伍研丸。I：根据文献资料所述，选择合适的辅料同原料药按照一定的比列，在不同的外界条件下进行该实验，冃的在于在较短时间内寻找到同原料药搭配相对比较稳定的辅料。II差示扫描热分析DSC）测量药物热焰和温度随程序温控的变化。具体研宠药物纯度，多晶形及亚稳态，无定形态。快速检测原料药同辅料之间是否有反应。III高效液相分析HPLC）将不同加速条件下得到的样品进行检测，确认是否有降解产物产生。经过该步骤的分析检测，以及数据综合分析，基本确定在处方筛选中所用的辅料种类。尽量选用原创药同样

4、的物料。固体制剂，辅料允许和原创药不同。注射剂，辅料必须同原创药一致。注：以上包材，辅料米购规格都需药用级。⑵处方工艺研究a:原料API,辅料检验，出具检验报告书。b:参比制剂的检验，对参比制剂进行全面的检测。木制剂为片剂，故对参比制剂的含量、有关物质、溶岀度（溶曲）进行了研氏，确定研氏目标。C：处方工艺研究A:由于原料药本身的可压性和流动性均较差，因此剂量较小的药物，可以忽略原料药的可压性和流动性而直接采用直接压片。而对于剂量较大的药物，可以通过湿法制粒来改善其流动性和可压性，下表列岀适合直接压片和湿法制粒的药物规格范围供参考。当然具体还要根据药物的理化性质來确定。I直接压片）直接压片工

5、艺关键在于辅料的选择。主要考查混合均匀性，流动性和可压性等，当然也包括其它必检项目如含量，杂质，溶岀等。II湿法制粒）选择合适的混合设备和批量，预混时间，制粒所需的润湿剂用量,制粒终点的确定，水分的限度，干燥温度的选择，干燥时间和水分的量化关系等。颗粒的测试和片的检测项目项目同直接压片。注：目前研发的产品大多倾向于用直接压片的方法，其优点在于耗时短，工艺可靠性高，粉尘可控，劳动强度小。B:辅料相容性试验，取参比制剂屮的辅料及可能用到的辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天

6、、5天、10天取样。重点考察性状、有关物质等。C:处方筛选（单因素试验）I：首先选择参比制剂的处方初步确定了自己的处方（两者和同）。II：确定了初始处方后对各辅料的量进行初步确定（主药是稀释剂）。III：对处方中的黏合剂、润滑剂等的用量进行考察，确定各自用量（指标：可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分、溶出曲线等）。D:工艺研冗及优化对影响制剂产品质量的工艺参数等进行研氏，如：混合工艺，制粒用的筛网大小，压片的初步工艺，包衣工艺，包衣增重等。确认两个或三个最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响因素研尢，初步确定处方工艺。以湿法制粒为例，处方优化需要评价项目有：I:制粒过程的

7、优化制粒混合时间，搅拌桨和切刀速度，润湿剂的加入速率和用量，整粒目数的选择，颗粒粒径分布同压片的关系。II:干燥的优化干燥温度范围的选择和水分含量的限度范围。III:混合优化颗粒中各组分的混合时间，不同混合时间对含量均匀性的影响，润滑剂种类、用量和混合时间对溶出释放的影响。IV:压片优化硕度对片的影响，如脆碎度，溶出度等。硕度范围的选择。V:包衣优化包衣设备的速度，喷浆速度，喷枪同片床的高度，进风和出风温度控制，片床温度