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1、牛物等效性试验和筹效性判立标准1、生物等效性判定标准设定的背景生物等效性(Bioequivalence,BE)是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与冇效性。仿制药的研究开发与临床药品应川的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此，BE试验在药品研发中具冇非常重要的地位和作用。药物制剂间的BE评价，塑然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因索众多、结果变异大、样木量要求人，因此并不是首选的评价方法。目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利川度(Bioavai
2、lability,BA)指标进行BE评价"通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量,其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。在药动学参数中，农征吸收程度和速度的参数主要是AUC、T^x和因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、Trnax和Cmax等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何，也就成为彩响BE评价的关键因素7根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，
3、如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数(AUC和Cmax)“差异应小丁•20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2a%)置信区间法，得到两种制剂AUC或。响几何均值比值的90%置信区间(ConfidenceInterval,Cl),对于非窄治疗窗的药物，此90%CI必须落在80.00%〜125.00%范围内。另外，FDA和EMEA的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位冇效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验介格,即
4、下限的最低值为80.00%,而上限不得超过125.00%,比如某项生物等效性试验结果为79.96%〜110.20%,贝I」判定为生物不等效【1叫作为非正态分布的丁曲，则要求用菲参数的统计方法证明制剂间差界无统计学意义。2、全球主要国家、组织和机构采用的生物等效性判定标准同FDA要求一致，其他主耍国家、地区的药品监管机构(包插欧盟EMEA,日本厚生省)和
5、1上界卫生组织(WHO)都以80.00%〜125.00%作为AUC和Cmax90%Cl的等效性判定标准“】。在上述机构所制订的指导原则中，对TAUC的等效性判定标准比较严格，通常只能缩小范用(如：针对某些
6、治疗窗窄的费物，EMEA建议可以缩小范围至90.00%-111.11%)l2^o相对而言,gax的等效性判定标准具有一定的灵活性，比如加拿大约品监管机构(HealthCanada)只要求均值的比值落在80-125%即可⑸。EMEA和WHO则提出，对于某些特殊情况的药物(如鬲变异药物，即药动学参数的个体内差异在30%以上)，可以根据情况适当扩大等效性判定标准的范由23】，如EMEA建议对丁•个体内变异(CVintra)为35%的勿物,等效性判定标准可以扩大到77.23%〜129.48%,当CVintra为40%时，该范围可扩大至74.62%〜134.02%
7、,当CVintra为50%或以上则可以扩大至69.84%〜143.19%⑵。但川办方必须提供证据证明，在此判定标准下，不会引起药物安全性问题，并保证药物的临床疗效没冇显著差界，即需要证明Cmax差异的增人不会引起不良反应的显著増加，也不会显著彩响疗效。此外Cmax等效性判定标准范围的扩大必须在BE试验开始前设定，并提供相应的证拥，而不能在试验结束后，根拥试验结果更改23】。日木厚生省则建议，如果扩大Cmax的等效性判定标准范围，必须满足以下三个条件：(1)受试者人数不低于20,或在增加受试者人数Z后总人数不低于30；(2)Cmax均值的对数差值在log(
8、0.9Hlog(1.1)之间:(3)对于体外溶出试验,在任何的试验条件下,当参比制剂体外溶出为30%,50%和80%时,受试制剂和参比制剂溶出度差別都在10%以内⑸。3、我国目前的现行标准和展望我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，AUC的90%CI的等效性判定标准和国际标准一致，rfDCmax的标准，由于当时技术水平相对较低、临床试验条件等的限制，为方便BE试验的管理和审评，统一设定了较为宽松的等效性判定标准，即70%〜143%161»近年來，随着我国临床药动学试验水平的进步利制剂研究水平的提升，对于药品质量
9、控制的要求将更加严格，以确保高质屋仿制药的开发。因此，参考先进国家与纟II织的规
