生物等效性原理和原则

《生物等效性原理和原则》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、word格式文档生物等效性试验原理和原则1.        背景 美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。首先，美国国会授予美国药典（USP）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通

2、过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。根据联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR320.21(a))。如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD药品治疗等效。BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。（药学等效是指药品含有相同的

3、活性成分、相同的规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。专业整理word格式文档除了常规的化学、生产和质控（CMC）检测，NDA的活性原料药还应当通过恰当的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他对质量有重要影响的特性。ANDA的申办方应该尽可能的、恰当的使用药典各论的内容，尝试重复建立RLD的重要的质量特性。当必要的信息不可获得时，申请人可以尝试依靠体外的溶出实验确保批间一致性。对于外用的皮肤给药的原料药和制剂，参照FDA公布的CMC指导原则，通常可以保证药品的鉴别、规格、质量、纯度和效力。如21CFR320.24所述，证明生物等效性的途

4、径包括（1）药物活性成分和/或代谢产物在血液、血浆和/或尿液中的药代动力学（PK）参数；（2）药效动力学参数；（3）可比的临床试验；（4）体外研究。表5.1美国药品批准的数据要求申请类型FD&C505(b)(1)NDAFD&C505(b)(2)NDAFD&C505(j)ANDAPHS351(a)BLAPHS351(K)ABLA临床前研究需要需要/不需要不需要需要需要临床研究需要需要/不需要不需要需要与FDA商议CMC需要需要需要（药学等效）需要需要PK和PE需要需要需要需要说明书需要需要需要需要需要专业整理word格式文档BE在21CFR320.1中被定义为“在相似的试验条件下给以相同摩尔剂

5、量的药物后，受试制剂的活性成分、活性分子的吸收速度和程度与参比制剂相比，无显著性差异。”FDA通常考虑用血浆中的药物浓度作为药物作用位点的浓度的替代指标。21CFR320.24给出了实现BE的途径。证明生物等效需要综合多项研究证据，如PK、PD、临床试验、体外实验，以及其他能证明等效的研究资料。 2.        获得上市许可的等效性文件药学等效的不同厂家的医药产品必须证明治疗等效，才可以相互替换。一些方法可以评估等效性，包括：相对生物利用度试验（BE），检测血浆、血液或尿液等体液中的药物活性物质或一种、多种代谢产物。比较性的人体药效学研究（PD）比较性的临床试验结合生物药剂学系统（BCS

6、）的体外溶出度试验。药品监管当局对于两种药品间展开的生物等效性研究，到底接受哪种实验方法，取决于多种因素，包括活性成分的特性、药品的特点以及开展研究的资源可及性。不管药品在哪种体液（血液、血浆、尿液）中能够检测到有意义的浓度，BE研究都应该是首选。当药物在可获得的体液中无法检测到浓度，比较性的临床研究和药效学实验可以被用于证明等效性。如果基于BSC系统建立了体内体外相关性（IVIVC），体外测试有时也可以提供两制剂间等效性的证明。专业整理word格式文档体内等效性证据在口服药物/制剂中是很重要：监管部门要求将多种不同来源的药品与参比制剂进行等效性对比。研究必须使用上市规格的处方。对于某些特定

7、的药品和剂型，体内研究资料，如来自BE研究、比较性临床试验和PD研究，被认为是特别重要的。当下面的因素出现时，口服制剂应考虑进行体内生物等效性试验。具有全身作用的口服速释制剂，当符合下列一项或多项标准时：（1）      可能出现严重不良反应，应明确剂量效应（2）      窄治疗窗药物，具有陡峭的剂量-疗效曲线（3）      PK复杂多变，不完全吸收或存在吸收窗，PK非线性（4）      不利的理化性质