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1、治疗非小细胞肺癌新药的进展潘启超关键词：肺肿瘤药物治疗非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌发生率的3/4,对化疗不太敏感，因此特别受到注意。近年来釦类发现后，疗效有所改观，多用丝裂得素加长春碱类加顺釦的MVP方案，或用依托泊貳加顺钠的VP方案。随着新药的出现又冇其他方案的崛起，现介绍新的药物如下。1阻止DNA合成的药物1.1双氟脱氧胞(GemcitabineGCB,dFdC)(1〕本药GCB属核井类，是胞井2位去氧，加上双氟形成的化合物。在体内它首先被激酶催化形成一•磷酸双氟脱氧胞齐(dFdCMP),继而变为二及三
2、磷酸化物，后者(GCBTP)可掺入DNA中，此时DNA的末端还町掺入一个去氧核(dNTP),但以后DNA多聚酶就不能再催化合成DNA,形成DNA合成链中断，称为掩盖的链屮断，这点是GCB产生细胞毒作用的主要原因。这一过程可将GCB〃锁〃在DNA链中，若干酶均不能使之除去，故DNA合成停止，细胞死亡而具有凋亡(Apoptosis)的形态学为生物化学特征。除此以外，GCB还有几方面的作用：①二磷酸GCB抑制核糊核酸还原酶(RR),使dCDP减少，从而使dCTP减少。②dCTP减少，对激酶的抑制亦减少，于是GCB活化
3、增加。③dCTP减少町导致脱氨酶失活，使GCB降解减少。④上述②③点活化增加及降解减少，均使其作用口我加强，已证明GCB与放射线及破坏DNA的药物冇协同作用，因可使细胞在放射敏感的G2及M期堆积，乂可使DNA被损伤后不易修复。临床上对非小细胞肺癌(NSCLC)W效。单药方面HansenllH综述了各国资料中可评价的328例，总有效率为3%〜22.5%,其中完全缓解(CR)率0〜3%。GatzcmcierU等(1996)(2)统计10个地区共151例可评价病例，应用GCB1240mg/m2·W,连用
4、3周,休息一周,3例CR,30例PR,总有效率21.8%,中数生存期11・5月,毒性可耐受。ThatcherN等(1997)认为GCB单药冇效率20%,能改善生活质蜃。GCB与顺钳合用的9m357例屮，160例有效，有效率448%。1.2乙基脱氮氨蝶吟(依打曲沙,Edetrexate;10-乙基-10-脱氮氨蝶吟10-EdAM)〔3,4)为抗叶酸剂甲氨蝶吟(MTX)的同类物，可阻断合成DNA的核背酸的合成。可能是通过竞争二氢叶酸还原酶(D1IFR)与叶酸的结合位点而起作用。具抗D1IFR的活性约与MTX相似。在
5、肿瘤细胞屮药物浓度比小鼠正常肠细胞内药物浓度较高。可能预示治疗指数增高。在小鼠移植性肿瘤上，依打曲沙疗效上优于甲氨蝶吟。依打曲沙在治疗指数上的改善看来与二项重要的生化特性有关：①依打曲沙特界性转运进入癌细胞。②依打曲沙转变为多谷氨酸盐较多，使其在癌细胞中作用可以延长。依打曲沙对L1210,S-180等体外有效，其IC50约比甲氨蝶吟强4〜10倍。在腹水癌，本药比甲氨蝶吟的生存时间延长更多，对实体瘤有部分可根治。用最大耐受量可对6种人癌裸鼠移植瘤有效。在Sloan-Kettering癌症中心，19例初治的NSCL
6、C每周静注一次80mg/m2,连用5周,6例（32%）达PR。Souhame等45例可评价的病人中,6例（133%）PR。单用的94例中15例（159%）冇效oFenncllg等用紫杉酸加依打曲沙治疗NSCLC的25例中9例（36%）冇效。依打曲沙联用VLB+MMC,或CTX+DDP,共143例中27例（524%）有效。不良反应：粘膜炎，是限量毒性；还有疲倦、恶心、呕吐及骨髓抑制。2抑制纺纟垂体功能的药物1.1失碳长春碱（NavelbineNVB,Vinorelbine,VRB）（5~8）属长春碱类，其中卡他兰
7、J"（Cartharanthine）的9环左一碳成8环ifij来。NVB与其他长春碱类和同，均能与微管蛋白结合，阻止微管双聚体聚合成微管，又可诱导微管解聚，使纺纟垂体不能形成，癌细胞停止于分裂中期而不能分裂繁殖。但是，对鼠脑轴索微管解聚所盂浓度,以NVB（40umol/L）最高,高于VLB的5及VCR的3umol/Lo因此NVB的神经毒性较低,但对癌细胞则仍是较好的抗有丝分裂剂。体外对27种癌细胞株有抑制作用，对非小细胞肺癌（NSCLC）株最强，IC50由H322株的1.07起，至A549/ATCC株的6.57
8、nmol/L止,平均2.88nmol/L,强于VLB、VDS及VCR。对小鼠P388及L1210能延长生命,优VVCR,对B16黑色素瘤小鼠亦延长生命,优于VLB及VCRo对NSCLC中LC-06及1,一272株异体移植于裸鼠均冇效，优于其他长春碱类。以小鼠P388为模型,表明NVB与VP16及DDP合用有协同作用。GoaKL等（1994）（9）认为NVB对NSCLC的冇效率为15%—
