2型糖尿病患者血清ngal水平与早期糖尿病肾病的关系

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2型糖尿病患者血清NGAL水平与早期糖尿病肾病的关系赵璇郭常辉张晓娟晏丕军(重庆医科大学附属第二医院内分泌科，重庆400010)【摘要】目的探讨2型糖尿病（Type2diabetesmellitus,T2DM）患者血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（serumNeutrophilgelatinase-associatedlipocalin，sNGAL）水平与早期糖尿病肾病（Diabeticnephropathy，DN）的关系。方法测定23例健康对照者，30例单纯2型糖尿病患者、36例早期糖尿病肾病患者的血清NGAL水平，将sNGAL水平与体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、UAER、FBG、hs-CRP之间进行相关分析。结果早期肾病组血清NGAL水平高于单纯糖尿病组及正常对照组（265.4±17.5vs208.9±13.9vs50.6±6.7ng/L,P<0.05和P<0.01）。sNGAL水平与空腹血糖（FPG）、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、24小时尿白蛋白排泄率（UAER）、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈正相关（P分别<0.05,<0.01,<0.05,<0.05）。结论早期DN患者sNGAL水平明显升高，NGAL可能在DN的发生发展中起了一定的作用。【关键词】2型糖尿病；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；早期糖尿病肾病中图分类号：R587.1文献标识码：ATherelationshipbetweenserumNeutrophilgelatinase-associatedlipocalinlevelanddiabeticnephropathyZhaoXuan,GuoChanghui,ZhangXiaojuan,etal.(DepartmentofEndocrinolgy,theSecondAffiliatedHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China.)【Abstract】ObjectiveToinvestigatetherelationshipbetweenserumNeutrophilgelatinase-associatedlipocalin(NGAL)andtheearlystageofdiabeticnephropathy.Method23healthysubjectsofcontrolgroup,30T2DMpatient,36earlystageofdiabeticnephropathypatientwereselected.TheserumlevelofNGALwasmeasuredineachgroup.ThecorrelationsbetweensNGALandBMI,WHR,HOMA-IR,FPG,hs-CRPwereanalysised.ResultThesNGALlevelsinpatientwithDNweresignificantlyhigherthanthatincontrolandT2DMgroups.TherewerepositivecorrelationbetweenthesNGALandFPG,hsCRP,HOMA-IR,UAER(P<0.05orP<0.01).ConclutionThe serumlevelofNGALisincreasedintheearlystageofDNgroup.NGALmayplayagreatroleinthedevelopmentofdiabeticnephropathy.【Keywords】Type2diabetemellitus；sNGAL；earlystageofDiabeticnephropathy通讯作者郭常辉，女，硕士生导师，主任医师，主要从事糖尿病及并发症的研究,TEL13628394558,Emailxiaoyu5798@126.com第一作者赵璇，女，在读硕士，主要从事糖尿病及并发症的研究，TEL13527342603糖尿病肾病（DiatebicNephropathy，DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，在美国，终末期肾病患者中糖尿病肾病患者占了30-40%[1],目前认为糖尿病肾病早期(微量白蛋白尿期)肾脏的病理改变多数是可逆的，如能早期诊断与治疗，可阻止病情向不可逆的终末期肾病发展，这对提高患者生存质量和减轻社会医疗经济负担具有重大意义。当前糖尿病肾病早期诊断最常用的指标是尿微量白蛋白，它是反映肾小球损伤的标志，也是临床对糖尿病肾病进行分期的主要依据。然而，有研究认为糖尿病肾病早期肾小管的损伤可能早于肾小球的损伤[2]，因此检测某种既反应肾小管损伤，又简单易测、临床可行性强的标志物，可较早地发现早期糖尿病肾病患者的肾脏病变，及早进行干预，具有重要的临床意义。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是一种新型的脂笼蛋白，该蛋白在人体内分布广泛，除与基质金属蛋白酶9（humanmatrixmetalloproteinase9，MMP-9）共价结合表达于中性粒细胞的过氧化物酶阴性颗粒外[3]，还低水平表达于人体大多数组织如肾脏、支气管、胃、小肠、胰腺、前列腺及胸腺等[4]。值得一提的是，NGAL在泌尿系统中的表达非常局限，主要表达于肾脏近曲小管上皮细胞，而肾小球及肾单位的其它部分尚未见表达，这提示NGAL与肾脏中肾小管关系密切。本研究测定了T2DM患者血清NGAL水平，旨在探讨T2DM患者血清NGAL水平与早期DN的关系及临床意义。1对象与方法1.1研究对象66例（男35，女31）糖尿病患者均选自重庆医科大学附属第二医院内分泌专科门诊及住院的新诊断糖尿病患者，T2DM参照1999年WHO诊断标准。根据24h尿白蛋白排泄率(UAER)将T2DM患者分为2组：正常白蛋白尿组即单纯糖尿病组：UAER<20μg/min；微量白蛋白尿组即早期DN组：UAER20～200μg/min； 同期选择年龄、性别相匹配的正常对照组23例（男12例，女11例），均为本院健康体检者。所有受试者入组前3个月均未接受过降糖治疗，并排除心脑血管疾病、恶性肿瘤、肝肾疾病、其他内分泌疾病以及近2周有感染史者。1.2方法(1)受试对象清晨空腹12-14h，测量身高、体重、血压，计算体重指数（BMI）；测量腰围（肋骨下缘与髂嵴连线中点水平周径，WC）、臀围（臀部最大周径），计算腰臀比（WHR）；(2)采集静脉血，测定空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)、肾功、hs-CRP，胰岛素抵抗指数采用稳态模式评估法(HOMA-IR)，即HOMA-IR=(FPG×FINS)／22．5；（3）另取4ml静脉血，分离血清后置于-70℃低温冰箱备测。血清NGAL测定采用ELISA方法（美国凤凰公司药盒）；（4）UAER测定：所有受试者正常饮食，避免剧烈运动，留取24h尿，记录尿量，化学发光法测尿白蛋白，计算UAER，测定2次，取平均值。1.3统计学分析计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布数据采取自然对数转换，组内比较用t检验。指标间的关系判定才用直线相关分析及多元线性逐步回归分析。所有数据用SPSS17.0统计软件处理完成。2结果2.1各组一般临床资料及生化指标的比较，见表1。单纯糖尿病组和早期DN组年龄、性别、BMI、FPG、HbAlc、TG、TC及HOMA-IR均无明显差异。单纯糖尿病组和早期DN组BMI、TG、TC、hsCRP、FPG、HbAlc、HOMA-IR均明显高于正常对照组，差异具有显著意义（P<0.05或P<0.01）。早期DN组hsCRP高于单纯糖尿病组（P<0.05），SBP高于对照组(P<0.01)。见表1。表1三组间一般临床资料及生化参数的比较（±s）项目正常对照组单纯DM组早期DN组n（男/女）23(12/11)30(16/14)36(19/17)年龄（岁）55.3±7.256.9±8.556.2±9.1BMI（kg/m2）21.3±4.224.5±5.3*25.1±3.6*WHR(cm)0.86±0.060.89±0.080.87±0.09SBP(mmHg)118.3±6.8122.8±10.3132.4±12.4**DBP(mmHg)72.3±8.975.6±11.277.2±13.4 FPG(mmol/L)5.2±1.110.2±2.3**11.7±3.8**HbA1c(%)5.1±0.47.2±1.2**7.3±0.9**HOMA-IR2.3±0.94.9±1.8**5.1±2.0**TG(mmol/L)1.35±0.622.64±0.48*2.73±0.54*TC(mmol/L)4.46±0.785.62±1.08*5.71±1.95*Hs-CRP(mg/L)1.15±0.232.03±0.59**2.59±0.76**#与正常对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与单纯DM组比较：#P<0.05,##P<0.01；2.2三组间sNGAL、UAER、sCr、GFR水平比较早期DN组UAER、sNGAL显著高于单纯糖尿病组和正常对照组(P<0.01或P<0.05)，单纯糖尿病组高于正常对照组（P<0.05或P<0.01）。三组间sCr、GFR无显著性差异。见表2。表2三组间sNGAL、UAER、sCr、GFR水平的比较（±s）项目正常对照组单纯DM组早期DN组UAER(μg/min)10.8±2.614.3±6.1*89.3±12.5**##SCr（μmol/L）90.4±14.396.5±32.9110.8±39.6GFR(ml/min)120.8±11.2118.4±15.9103.6±10.4NGAL(ng/L)50.6±6.7208.9±13.9**265.4±17.5**#与正常对照组比较：*P<0.05,**P<0.01；与单纯DM组比较：#P<0.05，##P<0.01；2.3sNGAL与各指标间的相关性分析线性相关分析提示：血清NGAL的浓度与FBG、hs-CRP、UAER、HOMA-IR呈正相关(分别r=0.207，r=0.392，r=0.410，r=0.351，P<0.01或P<0.05)。T2DM患者以血清NGAL水平为因变量，性别、年龄、BMI、WHR、BP、TC、HbA1C、HOMA-IR等为自变量进行多元逐步回归分析表明，UAER及HOMA-IR是影响sNGAL水平的独立相关因素(YsNGAL=-0.521+0.4XUAER+0.32XHOMA-IR)。2.4UAER与其他指标相关性分析 以UAER为因变量，以年龄、BMI、FPG、HbA1C、HOMA-IR、TG、TC、hs-CRP及sNGAL等因素为自变量行多元逐步回归分析表明，HbA1c、hs-CRP及sNGAL是影响血清UAER的独立相关因素(YUAER=0.201+0.628XHbA1C+0.431Xhs-CRP+0.598XsNGAL)。3讨论1993年，Kjeldsen等[5]在研究中性粒细胞中MMP-9时发现了NGAL蛋白。NGAL是一种细菌化学趋化物N-甲基蛋异亮苯丙肽(N-formylmethionyl-isoleucyl-phe-nylalanine，FMLF)的受体之一，重约25kD，目前对其生物学作用和功能的研究还十分局限。有研究推测，NGAL与趋化现象和免疫应答有关[6]，还可能参与了某些肿瘤的发生、发展，尤其是肿瘤浸润、转移等过程。Davide等[7]对不同阶段糖尿病肾病患者进行了尿NGAL水平检测，发现糖尿病肾病患者大量白蛋白尿组尿NGAL水平较微量白蛋白尿组及单纯糖尿病组升高。本研究结果显表明早期DN组sNGAL水平显著高于单纯糖尿病组和正常对照组，单纯糖尿病组sNGAL水平高于正常对照组，其结果与童俊容等[8]的报告相一致，说明sNAGL水平在尿微量白蛋白出现之前可能就已经升高，提示sNGAL可能是糖尿病肾病患者肾脏早期受损的生物学指标。线性相关分析表明sNGAL水平与FBG、UAER呈正相关，多元回归分析显示UAER及HOMA-IR是影响T2DM患者sNGAL水平的独立相关因素。以上均提示sNGAL在糖尿病及糖尿病肾病的发生发展中可能起了重要作用。慢性炎症状态被认为是肥胖相关的代谢疾病及心血管疾病的关键调节因素。大量的流行病学研究已经证实循环中的hs-CRP为慢性炎症的标志物，是2型糖尿病及冠心病的独立危险因素[9，10]。在肥胖个体中，NGAL及hs-CRP均增加。我们的研究显示NGAL与hs-CRP明显相关（r=0.238,p<0.01）。WangY等[11]用具有抗炎作用的药物罗格列酮治疗小鼠及糖尿病患者后，血清NGAL与hs-CRP的水平均下降，提示sNGAL有可能成为人类检测肥胖相关的低度炎症状态的标志物之一,以及sNGAL可能通过参与慢性炎症反应而介导糖尿病、糖尿病肾病等代谢疾病的发生发展。 在脂肪组织中，NGAL通过上调肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达及提高12-脂氧合酶（12-lipoxygenase）的活性而导致胰岛素抵抗的发生[12]。有研究[13]证明在肥胖及年龄等危险因素影响下，与野生型小鼠相比，NGAL基因敲除小鼠的FBG、FINS水平均明显下降，胰岛素敏感性得到提高，提示NGAL在胰岛素抵抗的发生中也具有一定的作用。本研究发现sNGAL与HOMA-IR呈正相关（r=0.351，p<0.05），HOMA-IR是影响sNGAL水平的独立相关因素。这些结果进一步提示sNGAL在胰岛素抵抗、T2DM及糖尿病肾病的发生发展中可能起了重要的作用。目前DN患者sNGAL水平增加的原因尚不清楚。有研究发现，在胚胎发育阶段，NGAL可通过肠菌素与Fe2+离子形成复合物，即NGAL/肠菌素/Fe2+，该复合物可通过介导铁离子向细胞内转运，诱导肾脏祖细胞向早期肾小管上皮细胞分化，促进胚胎肾发育成熟。当肾脏受损后，NGAL所介导的铁转运又可提供足够的Fe2+以修复肾小管上皮细胞。由此可推测，NGAL水平升高可能不是DN的原因，而是促进受损肾小管再生修复的保护机制。综上所述，糖尿病及糖尿病肾病患者sNGAL水平升高。NGAL是一种脂笼蛋白，可能参与了机体的慢性炎症反应及胰岛素抵抗，在T2DM及糖尿病肾病的发生和发展中可能起了重要作用。但sNGAL水平升高的原因以及sNGAL在T2DM及糖尿病肾病中起何种作用还有待进一步深入研究。参考文献1.AmericanDiabetesAssociation:Nephropathyindiabetes.DiabetesCare2004,27(1):79-83.2.GilbertRE，CooperME．Thetubulointerstitluminprogressivediabetickidneydisease：morethananaftermathofglomerularinjury.KidneyInt，1999，56(5)：1627-1637．3.CowlandJB,BorregaardN.Molecularcharacterizationandpatternoftissueexpressionofthegeneforneutrophilgelatinase-associatedlipocalinfromhumans.Genomics,1997;45:17-23.4.YangJ,GoetzD,LiJ-Y,etal:Anirondeliverypathwaymediatedbyalipocalin.MolCell2002;10:1045-1056.5.KjeldsenL，JohnsenAH，SengelovH，etal.JBiolChem,1993；268(14)：10425-10432.6.BrattT，OhlsonS，BorregaardN，eta1．BioehimBiophysActa，1999，1472：262-269.7.DavideBolignano，AntonioLacquaniti，GiuseppeCoppolino，NeutrophilGelatinase-AssociatedLipocalinasanEarlyBiomarkerofNephropathyinDiabeticPatients.KidneyBloodPressRes 2009;32:91–98.8.童俊容，何凤，罗正茂等.血清NGAL和CystatinC对糖尿病肾病早期诊断的意义研究.中国全科医学，2010,13（8）：810-812.9.HaffnerSM.Themetabolicsyndrome:inflammation,diabetesmellitus,andcardiovasculardisease.AmJCardiol2006;97:3–11.10.TsimikasS,WillersonJT,RidkerPM.C-reactiveproteinandotheremergingbloodbiomarkerstooptimizeriskstratificationofvulnerablepatients.JAmCollCardiol2006;47:C19–31.11.WangY,LamKSL,KraegenEW,etal.Lipocalin-2isaninflammatorymarkercloselyassociatedwithobesity,insulinresistance,andhyperglycemiainhumans.ClinicalChemistry,2007,53(1):34-41.12.HotamisligilGS,ArnerP,CaroJF,Increasedadiposetissueexpressionoftumornecrosisfactor-alphainhumanobesityandinsulinresistance.JClinInvest1995;95:2409–2415.13．LawIK,XuA,LamKS.Lipocalin-2DeficiencyAttenuatesInsulinResistanceAssociatedWithAgingandObesity.Diabetes.2010Apr;59(4):872-82.赵璇20040007七年制临床医学内分泌科所投杂志第三军医大学学报