非小细胞肺癌靶向药物治疗相关基因检测的规范建议

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1、非小细胞肺癌靶向药物治疗相关基因检测的规范建议2016-04-29肺癌是世界范围内发病率及病死率均居于首位的恶性肿瘤，其中NSCLC约山85%左右。随着对其分子途径探索的逐步深入和相对应的靶向药物的不断出现,给其中的部分晚期患者带來了新的希望。表皮生长因了受体（EGFR）突变率在亚洲人群晚期肺腺癌患者中的发生率高达50%,然而,研究表明除EGFR外，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因和ROS1融合基因也分别各自代表了一类具有特定临床与病理特征的NSCLC分子亚群，从而为肺癌的治疗提供了新的分子靶点。而c-MET.RET和BRAF在NSCLC中的基

2、因改变以及相应的靶向药物的治疗效果等也正在开展积极的研究和评估当屮。为此，检测靶向治疗相关基因亟待规范。一、NSCLC常见靶向治疗相关基因的改变★】.EGFR：EGFR是一种跨膜受休蛋口，与细胞增殖、转移、凋亡等多种信号转导通路相关°EGFR最常见的突变为外显了19缺失和外显了21L858R点突变，二者均为EGFR-TKT的敏感性突变；而外显子20的T790M突变与EGFR-TKT获得性耐药有关。为此，检测EGFR基因的突变状态是决定患者是否能够应用EGFR-TK1治疗的先决条件。2.ALK融合基因：EML4基因与ALK的融合（EML4-ALK）

3、为最常见的类型。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者屮，其阳性检出率仅约为5%。但EML4-ALK融合基因通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者，在EGFR和KRAS均为野生型的肺腺癌屮可出现明显的富集现象。3.R0S1融合基因：R0S1的基因重排被认为是另外一种不同的NSCLC分子亚群,被视为NSCLC另一重要的致癌基因，其发生率约为1%〜3%,并且常与其他重耍基因改变无重叠。4.c-MET基因：c-MET为一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶，可被其配体肝细胞生长因子（HGF）激活，在肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭及

4、抑制细胞凋亡方面发挥重要作用。5.RET及BRAF：RET融合基因改变多存在于肺腺癌组织中，且往往与EGFR、KRAS突变及ALK融合基因改变不同时存在。二、NSCLC靶向药物治疗相关基因检测的一般原则1、基因检测的对象所有晚期的NSCLC患者，在条件许可的情况下都应当进行肿瘤组织或脱落癌细胞的EGFR.ALK突变检测，以明确靶向药物的敏感位点和可能存在的耐药情况。对EGFR和ALK突变阴性的NSCLC患者可尝试进行R0S1、c-MET、RET、KRAS及BRAF的基因检测。对于组织学已确诊但已无组织标本可用或已无法获取肿瘤组织或细胞学标本的NS

5、CLC患者，在实验室条件和检测技术允许的情况下可尝试对其循环肿瘤细胞或血中游离DNA进行上述基因的检测。2、基因检测的实施条件基因检测的实施必须在有质量保证口必须符合中国合格评定国家认可委员会(CNAS)、医学实验室质量和能力专用耍求1S015189或国家一卩生和计划生育委员会病理质控评价中心(PQCC)的相关要求的场所内，由经过PQCC分子病理学组组织的系统培训或经过其他有资质的培训机构培训的技能熟练的工作人员来完成，严格按操作规程并对检测全过程实施质量控制，检测所使用的试剂和相关设备应是经中国食品药品监督管理总局(CFDA)认证的产品,瘤细胞

6、的富集工作和最终的分了病理检测报告应由病理执业医师签发并牛效。三、NSCLC靶向药物治疗相关基因检测标本及其处理1.标本的类型：手术切除及经各种活检［纤维支气管镜、经皮肺穿刺活检、超声内镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)等］获取的新鲜瘤组织或经4%中性缓冲甲醛液固定、包埋后的瘤组织标本均可用于EGFR等基因检测，体液活检标木中的细胞学标本如瘤细胞数量多或经瘤细胞富集Z后也可用于基因检测。循环血中的瘤细胞及血中游离的DNA作为无法获取组织标本的补充方式或用于追踪、评价靶向药物治疗效果为目的等，在有条件的实验室也可进行相关的基因检测，但

7、应充分注意假阴性的可能。2•标本的质量控制：（1）标本的固定：推荐应用4%中性缓冲甲醛液对活检和手术切除标本进行同定，避免使用Bouin液等含重金屈离子的同定液。活检组织标木一般固定6~12h,手术切除标木需固定6~48hj―I（2）组织切片：一般需切5~10uin的连续切片10张以满足对肿瘤细胞数量的要求，应用灵敏度高的方法时可酌情降低。切片时要有措施避免不同病例组织间的交叉污染。操作人员（或在病理医师的指导下）尽量剔除切片中的非肿瘤组织和坏死成分，以保证包含冇足量的肿瘤细胞和纯度。叩醛液固定右蜡包埋的标木中会发生RNA的降解，标木储存的时间越

8、长，其RNA获得率和纯度也会越低,应引起注意。四、NSCLC基因突变检测的常用方法目前，用于检测NSCLC靶向药物治疗相关基因改变的方法