骨质疏松致病候选基因研究进展_1

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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果骨质疏松致病候选基因研究进展骨质疏松症是发病率高、死亡率高、保健费用消耗大的最常见的骨代谢疾病。据估计，半数以上的妇女和大约三分之一的男性在其生存期内会发生骨质疏松性骨折［1］。随着人类社会的日益老龄化，寻找更有效的方法逆转骨质疏松患者的骨量丢失成为热门课题。自从1994年Morisson等首次提出用维生素D受体等位基因预测骨密度以来，各国学者又相继发现了另外一些候选基因。现就基因

2、在骨质疏松病因学中的重要性以及候选基因研究成果应用于临床骨质疏松治疗和预防的进展综述如下。　　一、骨质疏松致病候选基因　　1．维生素D受体(VitaminDreceptor,VDR)：VDR等位基因位于人类第12号染色体。其中限制酶BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ和FoKⅠ的基因多态性已被证明与骨量有关［2，3］。最近在VDR基因第2外显子发现的另一个多态性，因为能产生比正常VDR受体少三个以上氨基酸，且功能也不尽相同的VDR蛋白。在影响骨密度方面，第2外显子多态性与更多特殊不同的基因型相联系［4］。但也有VDR多态

3、性与骨量没有必然联系的报道［5］，而且VDR基因多态性的频度在种族之间也存在明显差异［6，7］。目前课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果，维生素制剂对骨质疏松的有效性尚有争论，而VDR基因多态性在种族之间存在差异的事实，可能成为问题得以解决的钥匙。　　2．雌激素受体(estrogenreceptor,ER)

4、：雌激素通过与雌激素核内特异性受体而起作用，ER基因的变异对其作用的发挥有巨大影响。缺失激素结合功能区的ER突变体，可激活c-Fos基因启动子，然后c-Fos结合到AP1部位，影响基因的激活。Smith等［8］发现1例骨质疏松患者，其雌激素受体基因在第157位碱基由胞嘧啶(C)→胸腺嘧啶(T)，相应编码的氨基酸由精氨酸(Arg)突变为一个终止密码子(TGA)，导致基因转录的终止；Kobayashi等［9］证实ER基因多态性(PvuⅡ和XbaⅠ酶切)对应不同的骨密度值，PPxx基因型的骨密度较低，Px单纯型与妇女的

5、低骨密度有关。Tsukamoto等［10］近年来又发现了ER-β基因的多态性，高度的杂合子(93%)使这个多态性成为基因研究中一个非常有用的标记。　　相关的研究还发现(-/-)PvuⅡER/bbVDR基因型妇女的BMD明显高于(-/-)PvuⅡeR/BBVDR基因型的妇女［11］，AABBtt-ppXX基因型是骨质疏松的高危基因型［12］，把VDR基因和ER基因位点的变化联系起来。课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选

6、对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果　　3．白介素-6(IL-6)：IL-6对破骨类细胞有激活作用，并且与ES缺乏导致骨丢失的病因有关。IL-6基因定位于人类第7号染色体。研究发现ES防治骨质疏松是通过IL-6为中介起作用的。ES通过ER作用于IL-6基因启动子近端225bq序列，抑制IL-6基因的表达。此外，ES能调节gp130(信号传导子)的信号传导，从而改变细胞对IL-6的敏感性。Murray等［13］最近也发现C/F基因型妇女的B

7、MD明显高于F/F基因型的妇女，认为IL-6基因多态性与BMD相关。课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果　　4．Ⅰ型胶原基因：Ⅰ型胶原基因是重要的候选基因，因为Ⅰ型胶原是骨的重要蛋白。其初级序列由重复的氨基酸序列甘氨酸-X-Y构成。其中编码A1链和A2链的基因分别简写为COLIA1和COLIA2。已有研究证

8、实，～和的基因突变导致骨成骨不全［14］。Spotila等［15］在1996年发现两种基因突变：一种为COLIA1的第27位碱基由鸟嘌呤(G)→胞嘧啶(C)，其编码的氨基酸由脯氨酸(Pro)变为丙氨酸(Ala)；另一种为COLIA2的第661位碱基由鸟嘌呤(G)→腺嘌呤(A)，相应的氨基酸由甘氨酸(Gly)变为丝氨酸(Ser)。随后Grant等［16］在COLIA1基因上