黄曲霉素与肝癌的关系

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1、黄曲霉毒素与肝癌地坛医院陈京龙原发性肝癌为我国最常见的恶性肿瘤之一，我国每年约11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45％，死亡率很高，并且近几十年来全世界肝癌发病率及死亡率均呈上升趋势。肝癌流行病学研究表明，肝癌与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素、饮用水藻类毒素污染、长期饮酒、其它化学致癌物等因素有关。在中国，肝癌的主要危险因素为乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素，而丙型肝炎病毒、饮酒及饮用水藻类毒素污染等也受到一定重视，上述因素在肝癌发生过程中可能有明显的协同作用。本文主要介绍黄曲霉毒素，英文名称Aflatoxins，缩写AFT，它是由产毒的黄曲霉菌与寄生曲

2、霉菌所产生的代谢产物，这些真菌主要滋生在世界各地的玉米、花生、稻米和小麦等谷物中，故人们很容易暴露于黄曲霉毒素，在一定的温度、湿度等条件下，很多食物容易被这些霉菌侵袭而污染AFT。早在1960年英国发生了火鸡事件，从发霉的花生饼中分离出了黄曲霉菌及其产生的黄曲霉毒素。1961年有研究发现用污染黄曲霉毒素的饲料喂养的大鼠3O周后发生了原发性肝癌，从此之后黄曲霉毒素引起了全球的重视。在中国尤其是肝癌高发区，对其进行了大量的研究，虽然黄曲霉毒素致癌的确切机制有待于进一步探讨，但黄曲霉毒索的普遍污染是肝癌的危险因素已得到了广泛承认。在2004年的1～6月份，肯尼亚东部

3、地区曾报道发生黄曲霉毒素中毒事件，那是由于干旱造成玉米欠收．使玉米极易感染霉菌，同时因粮食短缺，当地居民把玉米储存在潮湿的家中，使粮食容易被霉菌感染，事件过程中，317人因肝脏衰竭而就诊，125人死亡，其早期症状为食欲减退、全身不适及低热症状，可伴有呕吐、腹痛，通过分析玉米等样本，发现黄曲霉毒素B1（AFB1）的浓度高达4400ppb，如此高的黄曲霉毒素浓度引起了少见的急性中毒事件，这起事件排除了病毒性肝病，考虑是黄曲霉毒素中毒引起，说明高浓度的黄曲霉毒素可引起严重的肝损伤。另有研究提示，长期低水平接触黄曲霉毒素，特别是AFB1，患肝癌的危险性增加、使机体免疫

4、功能降低及营养不良。那么，针对黄曲霉毒素，尤其是AFB1，科学家们进行了大量的研究工作，AFB1是如何引起肝癌的呢？综合研究结果认为，当AFB1进入机体，细胞色素P450氧化酶系可将其代谢活化为AFB1一8，9一环氧化物，以下主要分两种情况，一是AFB1一8，9一环氧化物攻击DNA，形成AFB1一N7一鸟嘌呤加合物，与其他代谢产物一起从尿中排除，另外，AFB1一8，9一环氧化物也可攻击蛋白质，形成AFB1一白蛋白加合物，其形式主要为AFB1一赖氨酸加合物残留于血液中。因为AFB1一白蛋白加合物在体内的半衰期较尿中代谢产物长，故尿中AFB1一N7一鸟嘌呤加合物可

5、反映新近暴露水平，而血清中AFB1一白蛋白加合物可作为一种暴露生物标记物，可反映较长时间的暴露情况，这两种加合物是临床和科研工作中黄曲霉毒素的主要标记物。进一步研究认为，黄曲霉毒素所形成的加合物中，AFB1一N7一鸟嘌呤加合物有很强的生物学效应，它带正电荷的咪唑环能促进自身脱嘌呤，产生无嘌呤嘧啶位点，或打开咪唑环形成在化学、生物学上更为稳定的AFB1甲酰胺加合物，在暴露于AFB1之后几周内AFB1甲酰胺加合物可以达到最高浓度，且在体内持续时间较长。AFB1一N7一鸟嘌呤加合物、无嘌呤嘧啶位点、AFB1甲酰胺加合物可能是AFB1在体内发挥毒性作用的主要形式。一项

6、研究应用酶联免疫吸附实验（ELISA）方法检测20例肝癌患者和86名健康人的血清AFB1一白蛋白加合物，结果，13例占65%的肝癌患者为阳性，对照组的32名健康人占37％为阳性，差异显著。对中国江苏启东804名乙肝肝癌高危人群进行了5年的研究，检测34例肝癌和170名健康对照组的血清，肝癌病例血清AFB1一白蛋白加合物阳性率为73.5％；对照组阳性率50％,两者差异有显著性.另外在台湾、广西乙肝病毒携带者的研究表明：如AFB1一N7一鸟嘌呤加合物和AFB1一白蛋白加合物均阳性，肝癌危险性最高，AFB1一N7一鸟嘌呤加合物阳性，肝癌危险性也明显增加。AFB1致癌

7、的分子机制主要集中在癌基因的激活与抑癌基因的失活上。有研究提示AFB1及其代谢产物在肝癌发生和演进过程中引起了癌基因及抑癌基因表达的改变。癌基因包括ras基因等，ras基因家族与人类肿瘤相关的特征性基因有三种，即H-ras、K-ras和N-ras，编码P21蛋白，在细胞内信号的传递和细胞增值过程中起着关键和核心作用,其可导致癌变，AFB1诱发肝组织ras癌基因突变，ras癌基因突变引起P21表达增加，P21表达阳性的动物肝癌发生率明显高于对照组,提示ras癌基因可能参与了肝癌的发生发展过程。P53抑癌基因是细胞繁殖的负调控基因，与人类肿瘤相关性很高，在黄曲霉毒

8、素致肝癌过程中起着极其重要的作用，黄曲