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1、诱导性多潜能干细胞（iPS）的研究进展赖晓娟（宁波大学生命科学与生物工程学院，07生物技术班，宁波，315211）摘要：体细胞诱导成为多潜能性干细胞(inducedpluripotentstemcell,iPS)的研究成果被誉为生命科学领域新的里程碑。由于iPS细胞既避免免疫排斥,又不涉及伦理道德问题,因此具有广泛且重要的临床应用价值。iPS细胞自2006年诞生以来，在短短的3年多时间里,得到了飞速的发展。本文结合最新的研究结果，综述了iPS细胞的研究概况，针对iPS细胞研究领域存在的问题，包括如何提
2、高iPS细胞的安全性及建系效率、iPS细胞形成的分子机制、应用前景等进行了讨论，以期为今后关于这方面的研究提供参考。关键词：iPS细胞优化重编程应用前景胚胎干细胞(ES细胞)由于具有发育上的全能性而备受研究者重视，但其获取的困难、免疫排斥的风险和伦理学的争议等也使其研究和应用饱受困扰。因此，人们一直试图找到一种方法，将人体正常体细胞直接重编程为ES样细胞。2006年3月，日本学者ShinyaYamanaka首次通过导入4种基因（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc），将分化成熟的小鼠正常体细胞重新
3、诱导成为一个多功能的干细胞，具有类似胚胎干细胞的所有特性，将其命名为诱导性多潜能干细胞(inducedpluripotentstemcells，iPS)[1]。iPS细胞一经问世，即在生命科学领域引起了一次轰动，被誉为生命科学领域新的里程碑，之后的研究成果和技术突破更是层出不穷。iPS细胞具有获取方便、多向分化、无伦理学限制等优点,在再生医学与疾病模型等研究领域有着广阔的应用前景。1iPS细胞的研究概况2003年,Gurdon研究小组发现,将已完全分化的小鼠胸腺细胞或成人外周血淋巴细胞的细胞核注入爪蟾
4、卵母细胞后,哺乳动物细胞核的分化标志物丧失,而哺乳动物干细胞中最具特征性的标志物Oct4则呈高表达,提示哺乳动物细胞核可直接被两栖动物卵母细胞核泡所重构从而表达Oct4[2],这项研究开启了诱导人类体细胞转变成干细胞的新思路。2006,日本科学家Takahashi和Yamanaka用4种转录因子(Oct4,Sox2,Klf4和c-Myc)，在体外直接诱导小鼠的皮肤成纤维体细胞成为具有像胚胎干细胞一样有多发育潜能的多能干细胞，并将其命名为诱导性多潜能干细胞(inducedpluripotentstemc
5、ells，iPS)。2007年,美国Whitehead研究所Jaenisch研究组重复并改进了Yamanaka的iPS细胞工作[3]。他们建立的小鼠iPS细胞不仅在体外培养条件下可以无限扩增和分化为体内的任何种类细胞,并且可以在注入囊胚后产生嵌合体和生殖细胞[4]。同年,Yamanaka和美国Thomson研究组分别用特定的因子诱导人类成纤维细胞成为iPS细胞[5]。同年,美国Jaenisch的研究组还利用患有镰刀状贫血小鼠的成纤维细胞建立了iPS细胞,并通过基因打靶修正疾病基因[3]。然后,将含有正
6、确基因的iPS细胞诱导分化为血液干细胞细胞并移植回患病小鼠,使小鼠的贫血症状得到改善。这一成果证明iPS细胞具有用于疾病治疗的潜能。iPS细胞的分离培养成功是干细胞研究乃至生命科学领域的里程碑。它首次证明可以用已知的几种因子在体外逆转已经分化的细胞,使之成为具有发育全能性的细胞。这种体细胞的直接重编程使我们有可能建立患者特异的iPS细胞,诱导其分化用于细胞治疗,解决异体移植的免疫排斥问题并实现因人而异的药物安全性和毒性检验;也可以建立疾病特异的iPS细胞,用于研究疾病的发生机理和治疗途径;此外建立iP
7、S细胞系还避开了建立人胚胎干细胞所涉及的伦理障碍。2优化建立iPS细胞的方法早期建立iPS细胞的方法为:利用逆转录病毒介导表达4个Yamanaka因子,然后将细胞在ES细胞培养液中培养,再用抗性基因筛选多潜能性相关启动子的激活,如Oct4和Nanog启动子,在得到与ES细胞形态相似的iPS细胞后,鉴定iPS细胞的多潜能性。这些方法构建iPS细胞的效率很低,细胞多潜能性不均一,而且有内在安全问题,如病毒的插入突变和c-Myc的致癌性,使其仍无法应用于临床治疗。为解决这些安全问题和提高iPS细胞建系的效率
8、,人们从多方面改进构建iPS细胞的方法。2.1提高iPS细胞的安全性由于Yamanaka因子中有c-Myc这个致癌基因,且Klf4也有一定的致癌能力[6-7],因此,在将iPS细胞用于临床治疗之前,要严格分析iPS细胞的成瘤趋势。已有研究[8]表明,因为转基因c-Myc的重新激活,导致20%的通过生殖系转移得到的iPS后代小鼠形成了肿瘤。为了降低iPS细胞的成瘤趋势,Nakagawa等人[9]和Wernig等人[10]又尝试了只用Oct4,Sox2和Kl
