药治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究进

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1、新药治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究进展白血病.淋巴瘤 2014-08-13 发表评论 分享文章作者：营原 陈文明 随着对多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM)了解的不断深人，包含多种新药的化疗方案及自体造血干细胞移植在临床得到了广泛应用，使MM的疗效有了大幅提高。但在经历长短不等的缓解期后，患者最终难免复发，继而发展为难治性MM。复发难治性MM历来是治疗的难点，此类患者大多存在耐药现象，致使疗效明显降低。1 复发难治性MM的特征及治疗前评价MM复发的定义根据前次治疗缓解程度而有所不同。完全缓解(CR)后复发是指血

2、中或尿中重新出现M蛋白，骨髓中浆细胞超过5%，以及新出现的MM症状（溶骨性损害、浆细胞瘤或高钙血症）。对于未达到CR的患者，其疾病进展（PD)的标准为血清M蛋白、24h尿轻链或骨髓浆细胞三者至少一项增加25%以上，以及新出现MM症状或原有症状进一步加剧。而难治是指对现有治疗无反应或在前次治疗结束60d内疾病进展者。对复发难治性MM，在治疗方案点:患者就诊时处于疾病的哪个阶段（早期/晚期）；疾病的生物学特征（标危/高危）；前期治疗方案;前期治疗相关毒性。只有综合考虑上述因素，才可对复发难治性MM患者制定出可能达到最大反应率及最低毒

3、性的治疗方案。2 新药在复发难治性MM中的应用最年来，新药为的治疗方案了MM的治疗谱，也影响了复发难治性MM的自然病程。免疫调节剂沙利度胺、来那度胺及蛋白酶体抑制剂硼替佐米等新药具有良好的抗骨髓瘤疗效，并具有克服MM患者耐药性的能力，这些已在临床前期及临床试验中得到了充分研究，现已被广泛应用于复发难治性MM的临床治疗中。2.1 沙利度胺沙利度胺是最早用于治疗复发难治性MM的新药之一，其单药用于复发患者的总体反应率（0RR)可达30%。尽管缓解的深度与缓解持续时间并不十分理想，但这对于治疗可选方案较少的复发性MM患者而言是一项重要

4、进展。此外，若将沙利度胺与类固醇激素联合，0RR可提高到50%，缓解持续时间也可得到明显延长。沙利度胺既可与细胞毒性药物及蒽环类药物等传统化疗药物联合，也可与硼替佐米等新药联合用于复发难治性MM。多项I/n期临床试验均显示含有沙利度胺的联合化疗使0RR和CR率得到了提高。在一项针对复发难治性MM的羾期临床研究中，VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）三药联合的无进展生存期（PFS)可达20个月，是目前研究沙利度胺治疗复发性mm的m期试验中所报道的最长PFS。这些数据结果提示新药联合治疗可比单药更加显著的延长缓解期，然而总体生存期

5、（0S)并无明显差异。沙利度胺的不良反应主要表现在嗜睡、便秘以及静脉血栓栓塞（VTE)的发生风险增力II。沙利度胺的联合方案会使VTE的发生率增高，尤其是与蒽环类药物联合时更加明显，因此需要预防性抗凝。此外，若沙利度胺每日用量超过200mg或连续给药超过6个月，则较易出现周围神经病变。2.2 来那度胺来那度胺是第二代免疫调节剂，较沙利度胺更有效，且安全性相对更高，目前已获准用于复发难治性MM的治疗。与沙利度胺相似，来那度胺与类固醇激素联合也可显著提高疗效。MM-009与MM-010两项试验在既往接受过1~3种治疗方案的复发性MM

6、患者中比较了来那度胺+地塞米松与地塞米松单药两种方案的疗效M，结果显示来那度胺+地塞米松组的0RR在MM-009及MM-010试验中分别为60%和61%，而地塞米松单药组仅为20%和24%。进一步随访显示，联合用药组的中位进展时间（TTP)约为11个月，0S为29.6个月，尽管有大量患者从地塞米松组转人了联合用药组，后者依然具有明显优势。来那度胺与多柔比星/脂质体多柔比星、环磷酰胺、硼替佐米等药物的联合用药方案也在多项I/n期临床试验中得，结是来那度胺联合用药的0RR 度较单药有所提高。其中来那度胺+硼替佐米±地塞米松方案的有效

7、率和耐受性尤佳，0RR可达61%，中位0S达37个月。与沙利度胺相比，来那度胺的不良反应如嗜睡、便秘以及周围神经病变均较少且轻。来那度胺也有增力HVTE的发生风险，同样需要预防。此外，来那度胺最常见的治疗相关不良反应为骨髓抑制导致中性粒细胞减少与血小板减少，但这并非影响治疗的主要因素。若发生明显的粒细胞减少症，可减少来那度胺剂量或间断给予粒细胞集落刺激因子治疗。2.3 硼替佐米硼替佐米是第一个具有抗骨髓瘤活性的蛋白酶体抑制。SUMMIT和CREST两项Ⅱ期临床试验表明，复发难治性MM患者采用硼替佐米单药治疗能显著提高有效率，延长

8、生存期。APEXm期临床试验也对比了硼替佐米与大剂量地塞米松治疗复发难治性MM的疗效和安全性，结果提示硼替佐米的有效性显著优于大剂量地塞米松（0RR:38%比18%)，且可获得更长生存期（TTP:6.2个月比3.5个月，0S:29.8个月比23.7个月）。另外，