西咪替丁抗肿瘤机制研究进展

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1、西咪替丁抗肿瘤机制研究进展马丽娟，王卓，胡晋红*通讯作者：胡晋红（1949-）硕士和博士生导师，长海医院药学部主任。E-mail:hujh@smmu.edu.cn作者简介：马丽娟(1982-)，女，硕士生。E-mail:malijuan190719@163.com邮编:200433通讯地址:上海长海路168号长海医院药学部（第二军医大学长海医院药学部上海200433）摘要：本文以西咪替丁抗肿瘤机制为题，从四个方面展开论述。西咪替丁的免疫调节作用，可以降低传染病的易感性，在抗病毒和肿瘤免疫治疗等方

2、面具有一定的价值；抑制血管生成而抑制肿瘤生长作用，抑制肿瘤组织VEGF水平，抑制肿瘤的生长，且降低血浆VEGF水平；抑制E-选择素的表达而起到抗肿瘤，具有抑制肠癌等恶性肿瘤瘤体生长和血路扩散的作用；西咪替丁可使细胞周期分布发生明显变化，并促进其凋亡，通过影响癌细胞的增殖及凋亡来抗肿瘤。关键字：西咪替丁免疫调节抑制西咪替丁又名甲氰咪胍,泰胃美,为高效选择性的H2受体阻断剂,能够抑制组胺或五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌,从而达到抗酸的作用。临床上主要用它治疗胃、十二指肠溃疡及上消化道出血等症.近年来,

3、随着药理学研究的不断进展和临床应用的增多,发现具有许多不同于其他H2受体拮抗剂的新作用。例如：基础和临床研究均表明西咪替丁具有防治多种恶性肿瘤转移和提高患者生存率的作用[1]。；西咪替丁可影响多种抗肿瘤药物的药代动力学过程，使某些抗瘤药物峰浓度增加和药时曲线下面积增加[2]等。现将其抗肿瘤机制作一综述。一、免疫调节作用西咪替丁对肿瘤以及宿主作用的确切机制尚不完全明了，有关研究认为，其抗肿瘤的重要机制可能是通过增强免疫系统各部分的功能从而起到免疫调节的作用。现已证实．组胺是参与免疫反应最重要的化学

4、递质之一．对细胞免疫有抑制性调节作用．而组胺抑制白细胞介素2的产生是通过淋巴细胞表面的H2受体而发挥作用的。在癌形成过程中，宿主免疫功能障碍，常伴有抑制性T（Ts）细胞等的异常，如自身玫瑰花结形成细胞水平降低．混合淋巴细胞反应减弱，自然杀伤细胞(NKC)活性低下及淋巴细胞增殖力下降。带癌机体在癌症影响下，可导致血中组胺升高；同时癌肿聚积部位的碱性细胞也释放大量组胺，从而影响T细胞的功能，造成免疫抑制。而西咪替丁（CMD）作用于T细胞上的H2受体．抑制细胞的活性，消除组胺的抑制作用。CMD能增加抗

5、体合成，调整T1细胞／TH细胞(辅助性T细胞)的比值，具有抗炎和重建细胞免疫作用，并加速网状巨噬细胞系统清除抗原的速度．减少抗原过剩型免疫复合物的形成及减轻免疫复合物沉积在组织上的致病作用，从而恢复或部分恢复免疫反应或免疫细胞活性。Adams等学者在一组临床试验中观察到，给结肠癌患者手术前口服西咪替丁1周后，发现西咪替丁能明显增加肿瘤组织的淋巴细胞浸润率，西咪替丁组为67％，对照组仅为24％(P=0.01)，同时又发现淋巴细胞浸润率与患者术后生存期呈显著正相关．因此，Adams等的研究表明，西咪

6、替丁可提高肿瘤局部的免疫功能。由于西咪替丁的免疫调节潜能，可以降低传染病的易感性，在抗病毒和肿瘤免疫治疗等方面具有一定的价值[3]，已经成功用来修复结直肠癌等多种恶性肿瘤、低丙种球蛋白血症、多形红斑、银屑病及艾滋病相关综合征患者的免疫功能[4]。二、抑制血管生成而抑制肿瘤生长作用近年肿瘤研究领域的重大进展之一是确立了肿瘤血管生成在肿瘤发展中的重要地位和抗血管生成治疗肿瘤的意义[5]。新生血管生成是肿瘤生长的关键，且与肿瘤的转移密切相关[6]。因此，阻止血管生成可能会成为抑制肿瘤生长的新的策略[7

7、]。血管形成过程复杂，受到血管形成因子和抑制因子的调节。VEGF是一种与血管生成及功能密切相关的细胞因子[8]。大多数肿瘤细胞均可产生VEGF,VEGF在胃肠道肿瘤患者组织中有高度表达，与肿瘤的浸润和转移有关[8-10]，抑制VEGF的活性能明显抑制实验性肿瘤的生长和转移的发生[11]。近年研究表明西咪替丁抑制肿瘤相关的血管生成，起到间接抗肿瘤作用。Tomita等[12]建立鼠结肠腺癌裸鼠移植瘤模型，喂饲西咪替丁4周，结果西咪替丁显著抑制肿瘤组织VEGF水平，抑制肿瘤的生长，且降低血浆VEGF水

8、平，显著减少肿瘤组织的肿瘤血管（MVD），增加组织坏死。吴瑾等[13]研究了西咪替丁对人肠癌裸鼠皮下移植瘤生长的作用，造模后治疗组每天皮下注射西咪替丁，瘤体小于对照组，到7周时，两者的差异更为明显，7周后实验结束，西咪替丁抑瘤率达77%，上述资料表明西咪替丁对肿瘤的发生、发展确实起抑制作用，这对今后的临床应用提供了客观依据。三、抑制E-选择素的表达而起到抗肿瘤的作用目前，有研究报道，西咪替丁可以通过抑制内皮细胞上E-选择素的表达来阻止癌细胞的转移，具有抑制肠癌等恶性肿瘤瘤体生长和血路扩散的作用[