制药工程的化学的制药方向地药物合成实验地地总结

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1、实用标准文案一、目的要求1.熟悉溴化、Delepine反应、乙酰化、羟甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。2.掌握各步反应的基本操作和终点的控制。3.熟悉氯霉素及其中间体的立体化学。4.了解播种结晶法拆分外消旋体的原理，熟悉操作过程。5.掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。二、实验原理氯霉素的化学名为1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉

2、素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：上面四个异构体中仅1R，2R（-）〔或D（-）苏阿糖型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。合成路线如下：三、实验方法（一）对硝基α-溴代苯乙酮的制备在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250mL四颈瓶中，加入对硝基苯乙酮10g，氯苯75mL，于25~28℃搅拌使溶解。从滴液漏斗中滴加溴9.

3、7g。首先滴加溴2~3滴，反应液即呈棕红色，10min内褪成橙色表示反应开始；继续滴加剩余的溴，约1~1.5h加完，继续搅拌1.5h，反应温度保持在25~28℃。反应完毕，水泵减压抽去溴化氢约30min，得对硝基α-溴代苯乙酮氯苯溶液，备用。注释：1.制备氯霉素的二、实验原理除以对硝基苯乙酮为原料的二、实验原理（对酮法）外，还有成肟法、苯乙烯法、肉桂醇法、溴苯乙烯法以及苯丝氨酸法等。2.冷凝管口上端装有气体吸收装置，吸收反应中生成的溴化氢。3.所用仪器应干燥，试剂均需无水。少量水分将使反应诱导期延长，较多水分甚至导致反应不能进行。4.若滴加溴后较长时间不反应，可

4、适当提高温度，但不能超过50℃，当反应开始后要立即降低到规定温度。5.滴加溴的速度不宜太快，滴加速度太快及反应温度过高，不仅使溴积聚易逸出，而且还导致二溴化合物的生成。精彩文档实用标准文案6.溴化氢应尽可能除去，以免下步消耗六亚甲基四胺。思考题：1.溴化反应开始时有一段诱导期，使用溴化反应机理说明原因？操作上如何缩短诱导期？2.本溴化反应不能遇铁，铁的存在对反应有何影响？（二）对硝基α-溴化苯乙酮六亚甲基四胺盐的制备在装有搅拌器、温度计的250mL三颈瓶中，依次加入上步制备好的对硝基α-溴代苯乙酮和氯苯20mL，冷却至15℃以下，在搅拌下加入六亚甲基四胺（乌洛托

5、品）粉末8.5g，温度控制在28℃以下，加毕，加热至35~36℃，保温反应1h，测定终点。如反应已到终点，继续在35~36℃反应20min，即得对硝基α-溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐（简称成盐物），然后冷至16~18℃，备用。注释：1.此反应需无水条件，所用仪器及原料需经干燥，若有水分带入，易导致产物分解，生成胶状物。2.反应终点测定：取反应液少许，过滤，取滤液1mL，加入等量4%六亚甲基四胺氯仿溶液，温热片刻，如不呈混浊，表示反应已经完全。3.对硝基α-溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐在空气中及干燥时极易分解，因此制成的复盐应立即进行下步反应，不宜超过12h。4.复盐成品

6、：mp.118~120℃（分解）。思考题：1.对硝基-α-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺生成的复盐性质如何？2.成盐反应终点如何控制？根据是什么？（三）对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备在上步制备的成盐物氯苯溶液中加入精制食盐3g，浓盐酸17.2mL，冷至6~12℃，搅拌3~5min，使成盐物呈颗粒状，待氯苯溶液澄清分层，分出氯苯。立即加入乙醇37.7mL，搅拌，加热，0.5h后升温到32~35℃，保温反应5h。冷至5℃以下，过滤，滤饼转移到烧杯中加水19mL，在32~36℃搅拌30min，再冷至-2℃，过滤，用预冷到2~3℃的6mL乙醇洗涤，抽干，得对硝基-α-氨基

7、苯乙酮盐酸盐（简称水解物），mp.250℃（分解），备用。注释：1.对硝基-α-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺（乌洛托品）反应生成季铵盐，然后在酸性条件下水解成对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。该反应称Delepine反应。加入精盐在于减小对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的溶解度。3.成盐物水解要保持足够的酸度，所以与盐酸的摩尔比应在3以上。用量不仅导致生成醛等副反应（Sommolet反应），而且对硝基-α-氨基苯乙酮游离碱本身亦不稳定，可发生双分子缩合，然后在空气中氧化成紫红色吡嗪化合物。此外，为保持水解液有足够酸度，应先加盐酸后加乙醇，以免生成醛等副反应。4.温度过高也易

8、发生副反应，增加醛等副产