oatp1b1bcrpmrp2转运体基因多态性对心血管药物体内过程影响的研究

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1、北京协和医学院(中国医学科学院)博士学位论文ＯＡＴＰ1Ｂ1/ＢＣＲＰ/ＭＲＰ2转运体基因多态性对心血管药物体内过程影响的研究姓名：田蕾申请学位级别：博士专业：内科学指导教师：李一石；刘玉清；贾友宏；刘红；黄一玲201105北京协和医学院中国医学科学院博士研究生学位论文《OATPlBl／BCRP／MRP2转运体基因多态性对心血管药物体内过程影响的研究》摘要一研究背景人体对药物反应(包括药代动力学和药效学)的巨大个体差异源于机体内各种功能蛋白的分子变异。有关分子变异的研究，主要集中在基因变异对于上述蛋白的表达和功能的影响。虽然肝药酶的基因多

2、态性已有广泛研究，但是有关肝肾转运体的基因变异研究较少。根据药物的转运方式，药物转运体可分为外排转运体(ⅧR1、MRP、BCRP等)和摄取转运体(OATP、OATl等)两种主要类型，药物摄取和外排转运体的联合作用是药物吸收和消除过程中的关键性因素。OATPlBl／BCRP／MRP2组合代表了在有机阴离子药物肝脏转运中起重要作用的三大转运体。药物先经由O筒瞪181摄取，随后通过BCRP或MRP2排泄，构成了药物肝胆排泄的矢量转运过程。它们的转运功能受各自特定的基因多态性影响，并直接影响底物药物的药物代谢特征及其药理、毒理效应。系统研究OA

3、TPlBl／BCⅪ懈2转运体基因多态性对底物药物体内过程的影响十分重要。目前国外有关OArPlBl／BCRP仃Ⅲ心2转运体基因多态性影响心血管药物的综合研究多处于体外细胞水平，而在人体整体状态下进行该转运体组合对药物体内过程的影响研究较少，国内此方面的研究尚为空白。鉴于O筒rPlBl／BCRP／MRP2在介导人体生理功能和药理效应中的重要作用，及其在药物肝胆转运矢量过程中的协同作用，本课题选择OArPlBl／BC洲RP2在心血管药物中的共同底物缬沙坦、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和依那普利作为研究药物，系统研究OA聘181／BCRP／MRP2各

4、等位基因多态性在药物体内过程中的作用，明确主要效应基因，探讨临床用药出现个体差异的机制，为临床实施基因导向性个体化用药提供依据。二研究内容及结果本研究包括5部分内容，共入选136名受试者，在查明OATPlBl、BCI心和MI心2常见基因突变在中国汉族人群分布特征的基础上，通过严格设计的临床试验，在人体整体水平下，探讨OATPlBl／BCRP脚2基因多态性对临床重要的心血管药物底物(依那普利、缬沙坦、匹伐他汀、瑞舒伐他汀)体内转运过程的综合影响。●●_-____●--—_——_-__●__I----___-__●●_----__-_●●_

5、-__●—-_l__●●___I_—I_____I--__-—_—●_——————————————一。垄京垫塑垦兰堕±里堕兰型堂堕苎主塑窒生兰篁笙奎一第一部分oATPlBl、BCRP和MRP2基因多态性在中国汉族人群中的分布研究目的查明OATPlBl、BCRP和凇的主要突变位点(OArPlBl：521T>C和388A>G：BCRP：421C≥A和34G>A；MRP2：．24C>T和3972D叮)在中国健康男性汉族人群中的分布。研究方法1．研究对象：招募136名汉族健康男性受试者，彼此间无血缘关系。2．基因多态性检测：采用直接测序法对以下

6、各转运体相关位点进行基因分型，包括：(1)有机阴离子转运多肽OArPlBl：521D℃和388A>G；(2)乳腺癌耐药蛋白BCRP：42lC>A和34G>A；(3)多药耐药相关蛋白MRP2：-24C>T和3972C>T。研究结果1．在健康中国男性人群中，OATPlBl521T>C和388A>G突变等位基因的发生频率为11．8％和73．2％。2．BCRP421C>A和34G、哈突变等位基因的发生频率为30．5％和34．6％。3．MI冲2．24C>T和3972C>T突变等位基因的发生频率为18．8％和19．5％。4．以上基因突变均为中国人群

7、中的常见突变，其发生频率与日本、韩国等亚裔人种接近，但与白种人和黑人显著不同，可反映中国人群基因频率分布特征。第二部分OATPlBl和Ml理2基因多态性对依那普利人体药代动力学的影响研究目的探讨OATPlBl和MRP2基因多态性对依那普利及其活性代谢物依那普利拉人体药代动力学的影响。研究方法1．研究对象：共32名健康男性受试者入选本研究。按以下方式分组：(1)OATPlBl521T>C基因型：521TC．CC突变组(n-6)，521TT野生组(n号26)：(2)为研究MRP2影响，在排除OATPlBl521．I>C变异影响后，对521T

8、T野生型受试者(n_26)按MRP2．24C>T位点进行分组：．24CC野生型(n-16)，．24C1VrT突变型(n．10)。2．试验设计：受试者每日口服规定剂量的依那普利，连续7天；采用液相色谱．串4北