乳腺癌与甲状腺激素及甲状腺受体的关系研究

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1、乳腺癌与甲状腺激素及甲状腺受体的关系研究乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升且趋于年轻化。尽管其发病机制复杂，但激素与受体激活是肿瘤发生发展的主要机制。而影响激素如何激活或者抑制受体的转录和活性，是肿瘤机制研究的前沿和热点。研究发现三碘甲腺原氨酸(3,5，3'-tri-iodothyronine,T3)抑制细胞周期蛋白D1和T1基因表达，调节乳腺上皮细胞细胞周期的进程进而降低乳腺上皮细胞的增殖［1］。甲状腺激素可能通过允许作用对雌激素等产生影响［2］。Dinda等研究T47-D细胞系(表达较多雌激素受体)发现，T3影响其生长及增殖周期，提升p53

2、基因水平，促进pRb蛋白磷酸化，且过程与雌激素受体信号通路交叉调节T47-D细的分化与增殖。有学者研究T3和雌二醇(E2)对人乳腺癌细胞株(MCF-7，T47-D)作用时发现，ER拮抗剂抑制-tamoxifen抑制T3和E2依赖的细胞增殖作用，T3协同增强E2对T47-D细胞株的增殖作用，还促进雌激素-雌激素受体所介导的基因表达，但这种效果较E2作用较轻，这些研究证明T3协同E2促进乳腺癌细胞增殖，还增强E2的促细胞分裂作用［3］。肿瘤易感基因101(TSG101)(与酵母菌vps23基因同源的哺乳动物基因)，负责细胞内蛋白质的分选、囊泡的运输、保持基因组的稳

3、定性，在乳腺癌、甲状腺癌组织［4］中均存在过表达。TSG101的上游调控元件存在甲状腺转录因子2(TIF-2)和甲状腺激素受体结合位点，在转化原发性肿瘤细胞中，甲状腺激素可能差异参与对TSG101启动子活性的差异性调节过程，进一步影响疾病的发生发展［5］，这些提示乳腺癌的发展受甲状腺激素的调节。但是甲状腺激素对乳腺癌产生影响的途经尚不十分清楚，且乳腺癌组织中是否有甲状腺激素受体的表达尚无较为明确的报道，但有研究对70例散发乳腺癌患者甲状腺激素受体(thyroidhormonereceptor，TR)表达和突变情况进行研究，未发现乳腺癌组织中TR的表达，但在一些

4、病例中，如原发性乳腺癌患者，继发性乳腺癌患者，进行RNA和蛋白质水平的检测，发现TRa和TR基因表达情况发生了特异性的改变［6］，因此可以认为甲状腺受体的变化可能与乳腺癌的发生发展有关。甲状腺激素受体与乳腺癌发生有关，伹是其确切关系有待进一■步研究，最近的研究报道T3能够抑制细胞周期蛋白D1和T1基因的表达，调节细胞周期的进程，进而抑制乳腺上皮细胞增殖［7］。T47D细胞系是一种雌激素反应性人类乳腺导管癌细胞系且为雌激素受体阳性细胞系，Dinda等［8］发现，T3通过激素间的允许作用影响雌激素的活性与功能，影响T47D细胞系生长及增殖周期，促进p53基因转录和

5、表达，促进pRb蛋白磷酸化，且该过程与雌激素-雌激素受体信号通路交叉调节T47D细胞的分化与增殖。细胞粘合素C在乳腺癌细胞中的表达上调，它具有促进肿瘤细胞生长增殖、血管生成及转移与迁移的作用，已有研究报道T3降低细胞粘合素C表达［9］，说明T3起着一定的抑制肿瘤发生作用。而Tang等［10］的研究表明，在MCF-7细胞中，T4能作用于雌激素受体依赖的MAPK传导通路，通过磷酸化MAPK信号通路中的丝氨酸促进细胞的增殖，其作用机制与雌二醇类似。总之，甲状腺激素对乳腺癌细胞的作用机制及效应、甲状腺激素受体与乳腺癌相关性还有待进一步阐明。关于乳腺癌中甲状腺激素受体(

6、TR)的表达尚无较为明确的报道，Silva等［11］对70例偶发的乳腺癌病例进行了TRci1、TRP1和TR32亚型表达和功能状态的研究，前两者RNA在相当数量的患者中都有表达，而后者RNA未检测到表达，Western印迹分析从蛋白质水平证实了他们的不同。此外，TRa1、TR31在基因水平有许多明显不同的地方，提示甲状腺激素受体的表达变化可能参与肿瘤的发生发展，特别是与乳腺癌的发生与发展。总之，乳腺癌与甲状腺激素及甲状腺受体有密切关系，伹截至目前还没有较为准确而统一的观点。尽管前瞻性或者回顾性研究也取得了较为可靠的临床或基础资料，但其可信度及相关性机制仍需待进

7、一步充足的验证。参考文献：[1]Gonzalez-SanchoJM，FigueroaA,Lopez-BarahonaM，etal.InhibitionofproliferationandexpressionofT1andcyclinDIgenesbythyroidhormoneinmammaryepithelialcells[J].MolCarcinog，2002,34(1):25-34.[2]DindaS，SanchezA,MoudgilV.Estrogen-likeeffectsofthyroidhormoneontheregulationoftumors

8、uppressorproteins,p