进行性家族性肝内胆汁淤积症的研究进展

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1、进行性家族性肝内胆汁淤积症的最新研究进展发表时间:2010-3-2214:35:02来源：创新医学网山辉作者单位：110034沈阳市沈阳医学院第三临床学院感染病科【摘耍】进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病。依特异性肝细胞转运基因突变的不同，PF1C分为3型.PFIC-1型是ATP8B1基因突变所致,PFIC-2型是ABCB11基因突变所致，PFIC-3型是ABCB4基因突变所致。月（4汁淤积是PFIC的主要临床征象。PFIC-1和PFIC-2血清酌-谷氨酰转肽酶（酌-GT）活性正常，而PFIC-3患者血清酌-GT活性升高。熊去氧胆酸

2、是所冇类型PFIC患儿的初始治疗选择，外科胆汁分流术能减轻部分PFIC-1或PFIC-2患者瘙痒，延缓病情进展，但对大多数患者肝移植乃惟一冇效治疗措施。【关键词】家族性；肝内胆汁淤积症；转运蛋H进行性家族性肝内胆汁淤枳症（progressivefamilialintrahepaticcholestasis,PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病，其确切发病率不明，表现为新生儿期或1岁内肝细胞性胆•汁淤积，在儿童期或青春期可因肝衰竭致死［l-2］o依涉及胆汁形成的特异性肝细胞转运基因突变的不同，PF1C分为3型。其中PFIC-1型最早由Clayton等T*1965年

3、在阿米什（Amish）宗族中报道，当时被称为Byler病。Z后乂将没有阿米什血统但类似Byler病临床表现的病例称为Byler综合征，现认为实乃PFIC-2型。1996年Deleuze等率先识別了PFIC-3型造成的儿童胆汁淤积。一、病因学（—）PFIC-I型PFIC-1型是由ATP8B1基因突变影响fFIC1（familialintrahepaticcholestasis1）蛋H所致。ATP8B1位于常染色体18q21-22,编码P型ATP解一FIC1。FIC1蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，但在肝内却主要由胆管细胞表达［3］。FIC1是氨基磷脂（磷脂酰丝氨酸和磷脂酰胆胺

4、）易位了，负资调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分了层内膜高浓度的氨基磷脂。毛细胆管腔内，膜双分子层脂质不对称性分布对拮抗高浓度胆盐起保护作用［4］。PFIG1患者肝细胞胆汁酸过负荷，不过FICI缺陷如何进展成胆汁淤积尚不消楚。目前推断FICI蛋白功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌，患者胆管胆汁酸浓度降低。至于ATP8BI基因突变是否下调了转录因子法尼酯X受体（FXR）表达还存争议⑸。FXR是胆盐感应器，调控胆汁代谢，上调胆盐输出泵（BSEP）表达，下调回肠肠细胞顶端膜Na+依赖性胆.盐转运蛋白（ASBT）表达。另外PFIC-1型患者胆汁分泌受损还耳胆管细胞囊性纤

5、维化跨膜转导调节子（CFTR）表达下调冇关，这也是患者出现类囊性纤维化样肝外表现的原因［3］。ATP8B1基因在多种器官衣达，包括肝脏、胰腺、肾脏和小肠，其中衣达最多的是小肠。因此ATP8BI基因突变下扰胆盐的肠肝循坏，导致了一些患儿出现慢性腹泻。其它肝外表现，如身高矮小、耳聋和胰腺炎等还表明FIC1蛋白具有其他的细胞生物学功能。ATP8B1基因突变轻度表型也见于良性复发性月H.汁淤积症1型（benignrecurrentintrahepaticcholestasis,BRIC1）及格陵兰家族性胆汁淤积症。也许FICI病代表了轻度衣型BRIC1与严重表型PFIC-1之

6、间的-•种中间衣型。迄今，BRIC1与PFIC-1患者的表型差异还未明了。突变分析农明，PFIC-1ATP8BI基因突变多是无义突变和缺失突变，严重影响了FICI蛋匸I功能，而BRIC1ATP8BI基因错义突变更为常见，F1C1蛋白活性部分残留【6

7、。基因型-表型相关性或许极为复杂，已证实BRIC1患者表型表现可呈动态变化。而且许多FIC1病患者是复合杂合子，更难以明辨基因型■表型相关性。杂合子ATP8B1基因突变也可在妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）病例中出现。（二）PFIC-2型PFIC-2型是由ABCB11基因突变影响了BSEP蛋白所致。ABCB11基因位于常染色体

8、2q24,编码BSEP蛋白。BSEP是肝细胞毛细胆管膜胆•盐转运蛋白，属ABC转运蛋白(ATP-Bindingcassette)超家族成员(ABC转运蛋白能偶联ATP产生的能吊:，逆浓度差转运胆盐)，是胆盐依赖性胆流的主要决定者。BSEP蛋白缺陷致胆盐分泌降低，胆流减少，从而使得肝细胞内胆盐积聚，造成严重损伤。有些BSEP缺陷可导致BRIC2,BSEP缺陷也代表了BRIC2与PFIC-2之间的一种中间表型。PF1C-2基因型-表型相关性亦不明了，但大多数BSEP突变儿童，不论其突变类型，肝细胞毛细胆管膜均无BSEP蛋白表达。现已报道PFIC-2患者B