foxp3在肾移植中的研究进展

《foxp3在肾移植中的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、F0XP3在肾移植中的研究进展【中图分类号】R249【文献标识码】B【文章编号】1002-3763（2014）07-0040-01肾移植较透析更能提高终末期肾病患者的生活质量。但移植术后免疫反应会损伤移植肾功能甚至致使移植肾失功。新型免疫抑制剂的使用，大幅度降低了排斥反应的几率，但也带来感染、肿瘤、肾功能损伤等副作用并使急性排斥反应的表现不典型，不能及早发现治疗。Foxp3是近期发现的具有免疫调节功能的细胞因子并且在抑制免疫以及移植耐受方面扮演重要角色。本文主要对于FoxP3在肾移植中的研究进展加以综述。1F0XP3的结构与免疫抑制功能Fo

2、xp3是叉状头（Fox）蛋白转录因子家族中的一员，是2001年Brunkow等人在Scurfy（Foxp3基因发生突变）小鼠身上发现的。人的Foxp3主要表达于胸腺，脾脏和淋巴结等器官或组织。人的Foxp3基因位于位于染色体Xpll.23，包含11个外显子和10个内含子，编码DNA全长1896bp［l］，编码48kD蛋白，由431个氨基酸组成。Foxp3蛋白由叉状头螺旋结构、C2H2锌指结构和亮氨酸拉链三个主要的功能结构区域组成［2］。Foxp3的FKH区域（即DNA结合区氨基酸序列，此结构非常保守）位于C末端，表明Foxp3可能缺乏真正的

3、激活区域，故仅有转录抑制功能。研究发现FoxP3蛋白开头的150个氨基酸缺失会使IL2表迗受抑制，如果此范扩大，包含了锌指结构，Foxp3会丧失抑制T细胞因子表达的能力[3]，因此靠近N端的200个氨基酸对抑制功能很重要。T细胞因子的调控主要受转录因子的影响，它的转录子主要包括NFAT、NF-kB和API。研究发现scurfy小鼠的T细胞，其内源性NF-kB和NFAT的转录活性较野生型小鼠高，而转染Foxp3后，可以降低NF-kB和NFAT转录活性。因此，Foxp3的免疫抑制功能可能是通过调控NFAT和NF-kB来实现的。Foxp3的FKH

4、区域与API上的NFAT结合区域重叠，可以和NFAT结合，竞争性抑制NFAT/AP1复合物的形成，从而阻断NFAT的活化。同时，Foxp3阻断依赖NF-kB转录活化的A20基因表达。在静息的细胞中，NF-kB与其抑制单位IkB形成复合体，以无活性形式存在于胞浆中。当细胞受细胞外信号刺激后，IkB激酶复合体活化将IkB磷酸化，使NF-kB暴露核定位位点。游离的NF-kB迅速移位到细胞核，与特异性kB序列结合，诱导相关基因转录。Foxp3直接控制IkBP和IkBs的表达，间接抑制NF-kB活性[3][4][5]。所以，Foxp3并非直接与IL-

5、2,IL-4和INF-Y启动子相互作用，而是通过阻断多种细胞因子表迗所必须的转录活化因子NFAT、NF-kB的活化，达到抑制相应细胞因子表迗的作用。因此，Foxp3具有下调自然T辅助细胞产生IL-2,IL-4和INF-Y的能力，达到抑制免疫和炎症反应的作用。2肾移植中的F0XP3与调节性T细胞肾移植术后排斥反应是影响移植术后移植物功能及是长期存活的关键因素，其发病机制复杂，目前尚未完全明晰，目前发现主要有抗体介导和T细胞介导两类途径。调节性T细胞（Tregs）是天然产生的减轻移植术后排斥反应的效应细胞，它在维持机体免疫耐受状态，防止自身免疫

6、病的发生，抗移植物排斥以及肿瘤免疫中的重要作用［6］。FoxP3在肾移植中的免疫调节作用同样可以通过影响Tregs来实现。最初RollK等发现Foxp3基因的编码蛋白质scurfin高表迖的小鼠免疫系统处于抑制状态，T细胞数量明显减少，低于正常水平，并且这些T细胞的增殖能力和溶细胞能力均较低，说明Foxp3影响了小鼠外周免疫系统的发育和功能状态［6］。2003年，HoriS等人几乎同时发现［7］［8］，Foxp3可能是Tregs的特征性标志，对这些细胞的发育和调节免疫功能有关键作用。KhattriR等发现scurfin同时参与调节性T细胞的

7、中枢性和外周性生成过程，并影响调节性T细胞免疫调节功能的发挥［9］。Foxp3可以诱导初始CD4+T细胞向CD4+CD25+Tregs转化。Foxp3+Tregs细胞可以清除同种异体反应性T细胞，上调与Tregs免疫调节功能相关的一些分子（如CTLA-4、CD103等）的表迗。这是一种外周免疫调节机制。Chang［10］等发现，Foxp3突变可能抑制胸腺细胞增殖，胸腺生成素减少，导致胸腺萎缩。上述说明Foxp3可以通过外周及内源途径参与Tregs免疫调节。微阵列分析发现肾移植术后免疫耐受者中存在一组特定的49个基因，它们在其他移植术后患者中

8、不表达，这包括Foxp3，TGF-3等Tregs活化及发挥功能的重要细胞因子的基因，术前的检测这些基因可能能更好的判断术后免疫耐受情况及预防排斥反应出现［11］。因此人们希望通过