11114308胡绮丽[开题报告]2016-05-12

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1、MxTfrft开题报告2016届苯甲酸利扎曲坦的合成研究学生姓名胡绮丽学号11114308院系化学化工学院专业药学指导教师邓莉平填写日期2016-01-19开题报告的内容一、本课题国内外状况，说明选题依据和意义COOH苯甲酸利扎曲坦利扎曲坦（RizatriptanBenzoate，商品名利;：欧立停），化学名为N，N-二甲基-5-（1H-1，2,4-三唑小甲基）-1H-吲哚-3-乙胺•单苯甲酸。是近年来发展的第二代曲普坦类偏头痛治疗药物，也是第四个上市的曲普坦类药物，用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。是一种双重

2、5—HT和多巴胺D阻滞剂，且无拮抗a2肾上腺素受体的作用。与其他曲普坦类药物相比，其具有起效快的突出优点,被认为是0前偏头痛治疗最奋效的药物。由美国默克公司开发，1998年6月在美国上市，2000年向我国提出进出口中请，目前已在欧洲和北美广泛应用，开发前景十分广阔。关于利扎曲坦的合成，国内外己有文献报道，归纳起来主要有两条路：：以色胺为起始原料，经过N,N甲基化，还原，上保护、三氮唑甲基化、脱保护、脱氢，成盐七步反应，得到苯甲酸利扎曲tt;以吲哚啉为起始原料，经过三氮唑甲基化，脱氢，上侧链，还原，成盐五步反应，得到苯甲

3、酸利扎曲坦。木文主要对这两条路线进行优化，用4-（lH-l，2,4-三氮唑-1•基甲基）苯胺为起始原料，经过NaNO2亚硝化生成重氮盐，然后加还原剂Na2SO3还原重氮盐（胼化）得4-（lH-l，2,4-三氮唑小基甲基）苯胼、然后与4-（N，N—二甲基）丁醛缩二甲醇发生缩合反应得到N，N-二甲基-5-（1H-1,2,4-三氮唑-1-甲基）-1H-吲哚-3-乙胺，最后与苯甲酸反应成盐得苯甲酸利扎曲坦。有关这方面的工作目前尚未见文献报道。二、研究的基本内容，你解决的主要问题（阐述的主要观点）本研究的基本内容奋：1.中间体4

4、-（N,N—二甲基）丁醛缩二甲醇的制备2.4-（lH-l,2,4-三氮唑小基甲基）苯胺为起始原料，经过NaNO2亚硝化生成重氮盐，然后加还原剂Na2SO3还原重氮盐（肼化）得至！］4-（1沁1，2,4-三氮哇-1-基甲基）苯腓。3.4-（lH-l，2,4-三氮唑小基甲基）苯胼与4-（N,N—二甲基）丁醛缩二甲醇发生缩合反应得到N,N-二甲基-5-GH-1,2,4•三氮唑小甲基）-lH-吲哚-3-乙胺。4.N,N-二甲基-5-（1H-1,2,4-三氮唑小甲基）-1H-吲哚-3-乙胺与苯甲酸反应成盐得苯甲酸利扎曲坦。主要问

5、题：1.实验中生成的重氮盐不稳定，需要低温保存。2.实验屮需要对温度和pH作出及时调整。三、研究（工作）步骤、方法及措施（思路）/论文主体纲要1.本课题拟采取的研究方法或实验方法：1.1中间体4-（N，N—二甲基）丁醛缩二甲醇的制备以四氢呋喃为起始原料，将四氢呋喃裂解开环得4-氯丁醇，经过氧化剂次氯酸钠氧化制备4-氯丁醛，与甲醇发生缩醛反应制得氯丁缩醛，最后用二甲胺取代氯得到中间体。向反应瓶中投入四氢呋喃25mL（0.3mol）与盐酸37mL（0.4mol）,加热至86-9（TC回流3h,滴加氢氧化钠溶液（lmol/1

6、）调节PH至屮性。静置分层，有机层减压蒸馏除去未反应的四氢呋喃。加入20mL二氯甲烷，3gNaHCO3,搅拌降温至-5°C,在4h内滴加100g次氯酸钠溶液，继续保温lh,抽滤除去碳酸氢钠固体，分层，水洗，蒸出二氯甲烷。一次性加入甲醇25mL,搅拌反应lh，滴加碳酸氢钠溶液调节pH=10,分层，蒸去过量的甲醇。加入二甲胺40mL,反应lh,升温至62-65°C,继续反应lh，降至室温，二氯甲烷萃取，洗涤，蒸出二氯甲烷。1.24-（lH-l，2,4-三氮唑-1-基甲基）苯肼的合成4-（1H-1，2,4-三氮唑-1-基甲基

7、）苯胺经过NaNO2低温下亚硝化生成重氮盐，然后加还原剂Na2SO3还原重氮盐（肼化）得4-（114-1，2,4-三氮唑-1-基中基）苯肼。将4-（lH-l，2,4-三氮唑-1-基甲基）苯胺25g（0.15mol）加入到500mL三颈瓶中，30%盐酸50mL,水50mL,搅拌溶解，降至-5〜0°C,滴加NaNO2溶液（NaNO210.35g+水25mL）,并控温-5〜0°C。滴加完毕，于0〜5°C反应lh,得重氮盐溶液，重氮盐溶液要于5°C以下避光保存。事先于另一500mL反应瓶中投入36gNa2SO3,加水溶解，控温

8、0-5°C滴加重氮盐溶液，滴加时间50-60min，滴加完毕后保持在0-5°C下反应30min，慢慢升温至20-25°C（升温时间30min）,再慢慢升温至70-75'C（升温时间l-2h）,继续保持70-75°C下反应2.5h。反应毕，控温70-75°C滴加浓硫酸27.5mL,滴加吋间20-30min。滴加完毕，于70-75°C