胡晓-开题报告

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1、研究生学位论文开题报告报告题目三唑醇对映体对丽斑麻蜥HPG轴内分泌干扰效应及代谢差异性研究学生姓名胡晓学号201628004237053指导教师王会利职称副研究员学位类别理学硕士学科专业环境科学研究方向环境毒理学研究所（院系）生态环境研究中心填表日期2017年12月4日中国科学院大学制1、选题的背景及意义农药是全世界使用量最大、使用范围最广的化学品之一，农药的大量施用对陆地环境中大量非靶标生物具有潜在的毒性作用，其中内分泌干扰效应被认为是最常见的毒理学效应之一。而且由于化合物结构、喷洒时间、地域、残留稳定性、暴露方式等方面的差异，不同种类的农药对不同生物的毒性作用机理往往具有

2、很大的差异。爬行动物在生态系统中占据着重要地位，主要包括蜥蜴、蛇类、鳄类等动物，由于爬行动物大多生活在土壤中，其生活习性决定了它们与其他动物相比更高的暴露量。有研究表明农药的内分泌干扰效应是爬行动物种群密度下降的一个重要原因。因此研究农药对爬行动物内分泌系统的干扰作用，尤其是生殖内分泌系统的干扰作用，有望揭示爬行动物种群密度下降的可能原因，对防止或减缓该类物种种群数量减少具有重要意义。2、国内外本学科领域的发展现状与趋势爬行动物是生态系统中重要的一环，占到脊椎动物物种总数的28%，其中蜥蜴是爬行动物中物种数最多的一类。近年来，蜥蜴的物种数量出现了明显的下降，有28%的蜥蜴物种

3、被国际自然保护联盟列为极危、濒危或者易危物种1。农药是世界上使用量最多的化学品，是陆地环境中主要的污染物之一。由于爬行动物的独特的生活习性，它们可能通过多种途径与土壤、水中的残留农药接触，有研究表明多种具有内分泌干扰作用的农药是导致爬行动物物种数下降的重要原因2。但是目前关于农药对爬行动物的内分泌干扰效应方面的研究很好，其相关作用机理方面的报道更是未知。因此研究农药对爬行动物内分泌系统的干扰作用，尤其是对其生殖内分泌系统的干扰效应，有望揭示爬行动物种群密度下降的可能原因，对防止或减缓该类物种种群数量的减少具有一定意义。丽斑麻蜥（Eremiasargus）是我国长江以北最常见的

4、一种小型蜥蜴，其从形态、两性特征、养殖及繁殖条件等方面基本满足美国化学理事会对爬行动物模式生物的描述。我国学者对丽斑麻蜥的生活习性、行为及遗传背景等进行过较为详细的报道，为开展其生态毒理学研究提供了基础资料。我们实验室已成功实现了丽斑麻蜥的实验室养殖，熟悉其生活习性，并进行了初步的生物学背景研究，摸索了几种不同的暴露方法和暴露途径，掌握了丽斑麻蜥的繁殖、解剖、组织电镜观察及激素测定等技术，为建立蜥蜴作为模式生物开展爬行动物的生态毒理学研究奠定了一定的基础。三唑类杀菌剂是世界上使用最广泛的农药之一3，三唑类杀菌剂对真菌具有相同的作用机制，即通过抑制羊毛甾醇14α-脱甲基酶（CY

5、P51）从而抑制真菌麦角甾醇的生物合成。脊椎动物体内胆固醇的合成途径跟真菌麦角甾醇的生物合成过程非常类似，其合成过程中也需要CYP51的催化，因此胆固醇的合成很可能会受到三唑类杀菌剂的抑第1页，共1页制。此外，研究发现包括性激素合成过程中催化雄激素转化成雌激素的CYP19（芳香化酶）4,5。而且有研究发现一些三唑类杀菌剂具有雄激素效应6。目前所使用的三唑类农药大多为手性农药，且均以外消旋体的形式在生产、销售、施用并排放到环境中。由于化合物手性中心的存在和生物体自身的手性特征，造成化合物对映体间在活性、毒性、毒理等指标上差异很大，而且结构上的微小改变即可引起其活性和毒性效应的不

6、同7。三唑醇属于三唑类杀菌剂，是世界上使用最广泛的农药之一。大量研究结果表明，手性物质进入生态环境被生物摄取后，其各个对映体在体内的活性、代谢等一系列涉及生命活动的过程往往存在对映体选择性，它们潜在的生物效应如毒性、致癌性、致突变性和致内分泌紊乱性等也大都具有对映体选择性。因此手性农药对映体的选择性行为研究成为当前环境科学的一个研究热点。大量研究表明，三唑类杀菌剂能够对哺乳动物、鱼类、鸟类等多种生物的下丘脑-5,8,9垂体-性腺轴产生毒性。大多数三唑类杀菌剂都存在一个相同的毒性机制，即抑制5雌雄激素合成过程中CYP19和CYP51的活性。有人用三唑醇外消旋体暴露于斑马鱼后10

7、发现它能够造成斑马鱼体内活性氧上升、卵质量下降等毒性，但是目前还没有关于三唑醇对映体对丽斑麻蜥性腺轴内分泌干扰方面的研究。而相关研究显示，三唑醇四种对11,12映体之间的毒性差异很大。最近有研究发现，抑霉唑和戊唑醇两种物质能够抑制性13腺中的支持细胞合成前列腺素D2，由于结构和性质上的相似性，我们推测三唑醇也可能通过抑制前列腺素D2的合成干扰性腺轴。除了内分泌干扰效应，大量研究发现三唑类物质能够造成肝组织损伤，引起肝内多14,15种代谢酶表达量变化。有研究发现三唑醇是另一种三唑类杀菌剂，三唑酮在多种生1