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1、慢性乙型肝炎α干扰素治疗新认识广州南方医院骆抗先治疗机制治疗机制:抗病毒活性●初期:细胞基因组产生抗病毒蛋白●不同毒株对IFNα的敏感性不同●不同病例对IFNα的敏感性不同初期效应(血清病毒↓>1log10)与最后疗效相关治疗机制:免疫调节●IFNα通过诱导IFNγ调节免疫应答●能否充分激发免疫水平?病人基础免疫状况决定可能激发的免疫水平·不同感染状态对IFNα的敏感性不同炎症活跃时高效应,无炎症时低效应·不同免疫状态对IFNα的敏感性不同免疫抑制状态时低效应●是否已充分激发免疫水平?经IFNα激发的免疫水平决定疗效和稳定性·疗程·频度·剂量慢性乙型肝炎抗病毒
2、治疗必要性·难度●必要性●慢性肝炎30%肝硬化,肝硬化20-50%肝癌●慢性肝炎最终40%死于肝衰竭或肝癌●难度●慢性HBV感染难清除·婴幼儿期感染,免疫耐受性●HBVcccDNA难消失·cccDNA与肝细胞“共存亡”·只要cccDNA存在,复制不会停止·IFNα可能持续抑制复制慢性乙型肝炎治疗方案●IFNα500万单位3/周皮下至少6个月●抗病毒部分效应病例延长疗程能提高综合效应率●不推荐与拉米夫定联合治疗(同时、序贯)●对IFNα治疗不顺应的病例改用拉米夫定或其它措施慢性乙型肝炎IFNα治疗个体化长疗程IFNα治疗综合效应的月数●●●●●●●●●●●●●●
3、●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●1-23-45-67-89-1011-1213-1415-1617-1819-20慢性乙型肝炎IFNα个体化长疗程治疗结束时效应(191例)9±1.5月合计12±1.5月109(57%)282061(32%)综合效应142230无进步停用1658100部分效应继续6个月疗程慢性乙型肝炎IFNα治疗举例(267129易00)0369121824(月)2510010.01.00.11251007550IFNαIFNαeAgeAgHBVDNA(pg/ml)ALT
4、(U/L)0.01G3S3治疗不顺应:原因和尝试办法每2个月测定病毒水平、HBeAg滴度●初期低效应(HBVDNA降低<1log)感染毒株对IFNα不灵敏●改为5MU,QD●改用LMV●过去YMDD变异,加用LMV2个月●改用PEG-IFNα●用至4个月停药,6个月后再5MU,QD治疗不顺应:原因和尝试办法●炎症活跃期HBVDNA持续下降ALT渐趋正常,但病毒效应停滞炎症(CTL、细胞因子)清除效应减弱●HBeAg不降,改IFNαQD●HBVDNA不降,加用LMV2-3个月●后期HBVDNA突然增高出现中和抗体●改用LMV●停药6个月后再用IFNα,QD改用P
5、EG-IFNα联合治疗文献1●抗HBe(+)/HBVDNA(+)29例LMV0.15+IFNα6MU52周●治疗结束时·HBVDNA和ALT效应93%·肝组织学进步(HAI降低≧2)46%●随访52周时持续效应率14%TatulliI,etal.JHepatol2001;35:805●点评联合治疗文献2●HBeAg(+)多中心随机试验·LMV52周+IFNα24周76例·LMV52周75例●治疗结束时的综合(HBeAg/病毒/ALT)效应率·联合组35%(27/76)·LMV组19%(14/75)p=0.042●随访48周持续效应率·联合组33%(25/76)
6、·LMV组15%(11/75)p=0.021BarbbaroG,etal.JHepatol,2001;35:406●点评联合治疗文献3序贯:LMV52周,第13周加IFNα24周SchalmSW,etal.Gut,2000;46:56275698262606861586513914123联合IFNаLMV脱落脱落52周N=19064周N=184226文献3SchalmSW,etal.Gut,2000;46:562点评文献3 *设计不周;*病例脱落太多75698262606861586513914123联合IFNаLMV脱落脱落52周N=19064周N=1842
7、26AASLD指导意见2002IFNα和LMV联合治疗 迄今尚无结论不推荐应用IFNα无效应改用LMV(南方医院感染内科)●HBeAg(+)慢性乙型肝炎IFNα治疗连续220例治疗结束时部分/无效应113例●病人意愿改用LMV治疗71例●疗程不一,回顾性分析IFNα无效应改用LMV●IFNα无效应改用LMV71例LMV1年治疗结束,综合效应46.5%发生YMDD变异2例●首用单一LMV治疗162例1年综合效应16.1%,YMDD8.6%●亚太单一LMVⅢ期临床试验143例1年综合效应16%,YMDD变异14%(LaiC,etal.NEnglJMed,1998;
8、339:61)IFNα无效应改用LMV
